全球每 4 个成年人中就有 1 人受代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）困扰，其中约 20%-30% 会进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。这种疾病从简单脂肪肝逐步发展为炎症、纤维化，最终可能导致肝硬化甚至肝癌，已成为全球第一大慢性肝病。令人遗憾的是，目前仅有一种药物获批用于 MASH 治疗，临床迫切需要全新的治疗靶点和策略。
以往研究多聚焦于肠道细菌与肝病的关联，而占肠道微生物群重要组成部分的真菌，其在代谢疾病中的作用和机制一直是未解之谜。2025年5月2日，《Science》发表北京大学第三医院医学创新研究院与基础医学院双聘教授姜长涛联合北京大学第三医院乔杰院士团队等多团队联合成果：一种广泛存在于人体肠道的共生丝状真菌——长孢镰刀菌（Fusarium foetens），能通过其代谢产物FF-C1精准抑制肠道神经酰胺合成酶6（CerS6），切断 “神经酰胺堆积→肝脏损伤” 的病理链条，为MASH治疗开辟了 “真菌-代谢产物-宿主靶点”的全新路径。
研究框架图：肠道共生丝状真菌通过调节神经酰胺改善免疫相关代谢性疾病
核心突破：解锁肠道真菌的 “护肝潜能”
研究团队创新性开发了基于真菌分离芯片（FiChip）的原位培养系统（FOCUS-G），成功从中国 5 个不同地区志愿者的粪便中分离出2137株真菌，涵盖161个物种。通过肠道环境适应性筛选发现：
长孢镰刀菌（F. foetens）能耐受肠道厌氧环境，单次灌胃即可在无菌小鼠和 SPF 小鼠的结肠中稳定定植，且在全球人类粪便测序数据中广泛存在；
该真菌无常见真菌毒素，长期高剂量灌胃对小鼠体重、肝肾功能无不良影响，安全性良好；
在 CDAA-HFD 诱导的 MASH 小鼠模型中，F. foetens 定植能显著降低肝重 / 体重比、血清转氨酶（ALT/AST）水平，减少肝脏甘油三酯和胆固醇堆积，同时改善肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化。
Fig.1 FOCUS-G identifies phylogenetically diverse fungi and F. foetens as an intestinal-adapted fungal commensal. 展示 FOCUS-G 培养系统的设计原理及 F. foetens 在小鼠体内的定植效率
Fig.2 F. foetens alleviates MAFL-MASH progression in mice.通过肝脏染色和生化指标数据，直观呈现真菌定植后脂肪肝、炎症和纤维化的改善效果
机制解析：CerS6 - 神经酰胺轴是关键靶点
进一步研究发现，F. foetens 的护肝作用并非依赖肠道细菌菌群改变，而是通过调控宿主脂质代谢实现：
脂质组学分析显示，F. foetens 定植显著降低小鼠结肠和血浆中的神经酰胺水平，尤其是 C16:0 等促炎型神经酰胺；
酶活性筛选证实，F. foetens 能特异性抑制肠道 CerS6 的活性 ——CerS6 是神经酰胺合成通路的关键酶，其介导产生的神经酰胺会通过肠 - 肝轴促进肝脏炎症和脂肪堆积；
肠道特异性 CerS6 敲除小鼠实验验证：敲除 CerS6 后，F. foetens 不再进一步改善 MASH 表型；而过表达 CerS6 则会完全抵消真菌的保护作用，明确 CerS6 是真菌发挥作用的核心靶点。
Fig.3 CerS6 is a key factor in F. foetens–mediated improvement of MASH通过 PLS-DA 分析和酶活性实验，锁定 CerS6 为关键调控节点；
Fig.4 F. foetens alleviates MAFL-MASH progression in a CerS6-ceramide–dependent manner利用基因敲除和过表达模型，从正反两方面证实 “F. foetens→抑制 CerS6→减少神经酰胺→改善 MASH” 的因果关系
活性成分：FF-C1 是天然的 CerS6 抑制剂
为找到 F. foetens 发挥作用的活性物质，研究团队通过次级代谢产物分离、结构鉴定和活性筛选，最终锁定了关键分子 FF-C1：
FF-C1 是 F. foetens 产生的萘醌类次级代谢产物，能在定植小鼠的肠道内容物和组织中检测到，且其生理浓度与酶抑制活性匹配；
体外实验证实，FF-C1 以非竞争性结合方式与 CerS6 结合（解离常数 Kd=9.20 μM），半数抑制浓度（IC50=7.89 μM），特异性抑制 CerS6 活性而不影响其他神经酰胺合成酶；
在 MASH 小鼠模型中，直接给予 FF-C1 能模拟 F. foetens 的护肝效果，显著降低肠道和血浆神经酰胺水平，改善肝脏炎症、脂肪变性和纤维化；而在 CerS6 敲除小鼠中，FF-C1 的保护作用完全消失。
更重要的是，在更贴近人类 MASH 发病机制的 GAN 饮食小鼠模型中，FF-C1 同样展现出显著的治疗效果，验证了其临床转化潜力。
Fig.5 FF-C1 alleviates MAFLD by inhibiting CerS6 activity展示 FF-C1 的化学结构、分离流程及与 CerS6 的结合证据
Fig.6 FF-C1 alleviates MAFL-MASH progression both acutely and chronically FF-C1 在 CDAA-HFD 和 GAN 饮食模型中的疗效数据，包括生化指标和肝脏染色结果，用直接的实验证据强化 “FF-C1 是潜在治疗药物” 的结论。
研究意义：开辟真菌代谢产物治肝病的新方向
这项研究首次揭示了肠道丝状真菌在代谢性肝病中的保护作用，其创新之处在于：
开发了 FOCUS-G 培养系统，突破了传统方法难以分离肠道真菌的技术瓶颈，为挖掘肠道真菌资源提供了新工具；
明确了 “F. foetens→FF-C1→CerS6→神经酰胺” 的调控轴，建立了肠道真菌与宿主代谢疾病的分子关联；
发现 FF-C1 这一天然 CerS6 抑制剂，相比化学合成药物，具有更高的生物相容性和安全性，为 MASH 治疗提供了全新的候选分子。
对于广大脂肪肝患者而言，这一发现意味着未来可能通过补充特定肠道真菌或其代谢产物，实现对疾病的精准干预；同时也为其他代谢相关疾病（如肥胖、心血管疾病）的研究提供了 “肠道真菌 - 代谢产物 - 宿主靶点” 的全新研究范式。目前，研究团队已启动相关临床转化研究，有望在不久的将来为MASH患者带来新的治疗选择。
原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adp5540