精准诊疗进行时 | 记录Lydia从基因诊断到个体化治疗方案开发的10个月

2018 年 12 月 22 日，Lydia 在美国旧金山出生。每一个新生命的诞生都意味着激动、欣喜和生命的延续，但是对于 Lydia 的父母来说，孩子带给他们的还有让人难以接受的现实—— Lydia 患有一种罕见的遗传疾病。

Lydia 从出生第一天就出现了癫痫发作，进行了核磁共振、细菌和病毒检查等一系列检查均未找出病因，最后通过基因检测发现 KCNQ2 基因发生突变，检测报告显示该突变为“可能致病”。在了解到 Lydia 的突变基因是显性遗传的时候，Lydia 父母也申请做了基因检测，检测发现 Lydia 的基因突变是新发的，该突变的致病性被进一步证明。

我们知道，大多数 KCNQ2 突变是功能丧失型的（Loss of Function, LOF），它们影响了大脑钾离子通道的正常功能，导致电流的丧失。但是即使同样都是 LOF 突变，有的患儿会出现癫痫发作并自行痊愈，不会出现发育方面的问题，这种患儿的发病机制一般为单倍剂量不足。但是有的患儿却会出现显性负效应，从而导致严重的后果。

KCNQ2亚基

显性负效应是指 KCNQ2 突变型通过一种“毒性”作用干预正常野生型的功能，简单来说，就是杂合突变产生了纯合突变的效应。Lydia 的父母找到一位西北大学的学者帮助研究了 Lydia 的突变，结果发现这个突变正是具有显性负效应。

确定病因只是万里长征第一步，虽然明知道这种疾病治愈的希望渺茫，但 Lydia 的父母不愿意眼睁睁看着 Lydia 饱受折磨。他们拜访了斯坦福大学和 UCSF 的神经学家和遗传学家，联系制药公司的专家及研究 KCNQ2 基因的学者们，还辗转美国波士顿和芝加哥，期望为 Lydia 找到合适的治疗方案。

一次偶然的机会，他们看到了 Mila 的故事，是的，Mila，就是本公众号之前报道过的幸运的小女孩☞（全基因组测序开启精准药物研发新篇章），全球首例接受“定制”药物—— Milasen 的患者。Lydia 的爸爸第二天就和 Mila 的妈妈通了电话，并约定在波士顿见面。

经过更多的探索和积累，一个孕育着希望的治疗计划诞生了，这个计划分为三个阶段。

第一阶段是进行小分子药物治疗，根据基因突变的信息，他们把药物治疗的重点放在 Retigabine（一种尚在研发中的钾离子通道开放剂的药物）上以初步缓解病情。

第二阶段是进行反义寡核苷酸(Antisense Oligonucleotide，ASO)治疗 ，通过 ASO 治疗去除显性负效应，这个方案得到了 FDA 的支持。

第三阶段是进行基因编辑，但是由于 KCNQ2 基因目前并没有被研究的很透彻，且有脱靶效应的可能，因此这个治疗方案还需要进一步评估。

按照治疗方案，接下来需要开始制造患者来源的细胞（iPSCs）用于进行 ASO 测试，以及进行最重要的一步—— ASO 设计。

Lydia 的父母说道：“我们明白，我们面临的是一场硬仗，但我们对目标依旧热切！”

Lydia 是不幸的，她从出生就要承受各种痛苦和不适，可 Lydia 又是幸运的，目前针对其基因突变已经拟定了初步的治疗计划。

Lydia 的父母已经筹集到了 200 多万美元的捐款，以期在接下来的 3 个月内为 Lydia 开发出 ASO 药物。希望在 Lydia 父母及各方的努力下，能够为她尽最大可能制定出最佳方案。

DOI:10.1093/nar/gky1151

目前世界上已确认的罕见病有 7000 多种，其中超过 50% 都是随着高通量测序在最近十多年迅速的发展被发现。这意味着，各种前所未闻的疾病将逐步地被发现，会给临床诊断带来更多的挑战，更加需要临床工作者及基因检测工作者的勤勉与智慧，为患者带来生的希望。

Lydia 的故事还在继续，Mila 的故事也还没有结束，全球各地的罕见病患儿都在积极的生活在这个世界上。我们已经看到了奇迹的光芒，哪怕只是点点星光，但这些星光就像灯塔，引领我们为罕见病的诊疗作出更多的努力和贡献。

参考文献：

https://medium.com/lydian-accelerator/saving-lydia-a-path-from-diagnosis-to-treatment-in-3-months-de9a1d8f0b95

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