引言
甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria, MMA)又称甲基丙二酸血症，是多种原因所致的体内甲基丙二酸蓄积的总称，其中约70％合并同型半胱氨酸血症，30％为单纯型MMA。MMA是在我国最常见的先天性有机酸代谢异常疾病，但常因临床表型与神经系统疾病相似而被误诊，从而耽误治疗，继而引发大脑和肾脏损伤、心血管疾病、视觉功能障碍、认知缺陷和精神异常等严重问题。幸运的是，甲基丙二酸尿症是一种有良好预后，可通过治疗控制病情的疾病。而基因检测有助于快速查明病因，在这类疾病的诊断和治疗中发挥了重要作用。下面我们通过两个案例，来深入了解一下这类遗传代谢病的诊断和治疗。
病例1.
患儿小梦，生后12天发现黄疸，早期有呛奶表现，1月后发现患儿嗜睡，吃奶量小，头控差，手握拳，拇指内收，对视、追视、追听差，肌张力稍高，双巴氏征阳性。
Vojta姿势反射异常表现：
头后背，手握拳，拇指内收，双下肢硬性伸展；双耳听觉诱发电位、左耳听性脑干反应、双眼视觉诱发电位异常。
头颅MRI检测：
1. 双侧大脑半球发育不良；2. 胼胝体发育不全；3. 胼胝体膝部异常信号。
血尿氨基酸筛查：
C3（丙酰基肉毒碱）、C3/C0（游离肉碱）和C3/C2（乙酰肉碱）均升高。
初步诊断为“脑损伤综合征”
病例2.
患儿小睿，2个月前因发热就诊，诊为“急性上呼吸道感染”，经对症治疗已愈。后家长逐渐发现患儿嗜睡，不喜说话。现4岁11月，说话不清，反应迟钝，注意力不集中，理解能力差，发育落后，不能正常进入幼儿园参加学习。精神科B类测量表测定运动相当于48个月，社会适应相当于54个月，智力相当于48个月。1岁8月时学会独走，说话少，吐字不清。
头颅MRI检测：
1. 脑炎退髓鞘改变可能性大；2. 轻度脑萎缩
未进行血尿氨基酸筛查
初步诊断为“中度精神发育迟缓”
基因检测
为了能明确诊断，医生为这两位小患者分别进行了全外显子组基因检测，结果显示他们在MMACHC基因的外显子区域均存在一处致病的纯合突变：NM_015506.2:c. 609G>A。后经家系验证发现，这两位患儿的父母都是c.609G> A的携带者。基于基因检测结果和患者的临床表型，两位患儿最终被确诊为cblC型甲基丙二酸尿症伴同型半胱氨酸尿症（MAHCC）。
这两位患者和他们的父母都在同一位点存在致病突变，这个检测结果并非纯属偶然。他们所患的MAHCC是甲基丙二酸尿症合并同型胱氨酸尿症中最常见的临床类型，属于常染色体隐性遗传病，由MMACHC基因的纯合或复合杂合突变引起的。多项研究结果显示，MMACHC基因在不同种族中的热点突变差异较大，在中国患者中，c.609G> A和c.658_660delAAG突变出现的频率最高，分别为48.1%和13.9%（图一），且它们多以c.609G> A的纯合突变或c.609G> A和c.658_660delAAG复合杂合突变存在。
图一 中国MAHCC患者的MMACHC突变谱
MAHCC疾病介绍
甲基丙二酸尿症合并同型胱氨酸尿症是最常见的先天性有机酸代谢异常疾病，分为cblC型（OMIM：277400），cblD（OMIM：277410），cblF（OMIM：277380）和cblJ（OMIM：614857）。其中cblC型（MAHCC）是最常见的临床类型，由染色体1p34上的MMACHC基因中的纯合或复合杂合突变引起。MMACHC基因变异引起钴胺素代谢障碍，导致辅酶腺苷钴胺（AdoCbl）和甲基钴胺素（MeCbl）水平降低，其下游甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）和甲硫氨酸合酶（MTR）活性降低，甲基丙二酸（MMA）等代谢产物在体内蓄积，从而导致全身多系统损害，主要表现为喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力运动落后或倒退等。MAHCC可分为早发型（出生1年内起病）和晚发型（1岁以后起病），根据发病年龄，病情严重程度和治疗情况，可伴有不同程度的并发症：
肾病和微血管病
导致非典型溶血性尿毒症综合征（HUS）的血栓性微血管病变（TMA）是MAHCC中最常见的肾脏表现。HUS可引起高血压，血管内溶血，显微镜血尿，蛋白尿和肾功能恶化甚至肾功能衰竭，及时治疗可以显著改善预后。
血管问题
血栓栓塞包括复发性静脉血栓形成，肺血栓形成，肺心病和脑血管并发症，是MAHCC疾病患者发病和死亡的重要原因。适当的治疗可以降低血栓栓塞并发症的发生率。
神经认知和精神问题
患有早发型MAHCC患者存在广泛的神经学表现，包括小头畸形，脑积水，张力减退，认知缺陷和癫痫发作。认知缺陷的程度不同，与疾病严重程度和治疗开始的时间有关。
晚发型疾病患者可出现进行性脑病，伴有学习或工作表现恶化，行为和性格改变，可能伴有痴呆，精神病，急性精神错乱，嗜睡和癫痫发作。
眼科问题
视觉功能障碍在患有早发型MAHCC患者中非常常见，并可以快速进展，而迟发型患者很少表现出眼病。目前的治疗似乎没有显著改变视觉疾病的进展。晚发型患者很少有严重的视觉疾病，在一些病例中观察到色素性视网膜异常。
治疗方法
长期管理的重点是通过降低全血浆同型半胱氨酸tHcy和MMA浓度并将血浆蛋氨酸浓度维持在正常范围内来改善代谢紊乱。
☑ 钴胺素是蛋氨酸合成酶的辅助因子，在MAHCC患者中，羟钴胺素（OHCbl）比氰钴胺（CNCb1）更有效。强烈建议使用肠外羟钴胺素（OHCbl）治疗MAHCC患者（证据级别：高）。每天胃肠外给予1000μg（1 mg）OHCbl的起始剂量，然后根据患者的代谢反应进行剂量和给药频率的调整（证据级别：低）。
☑ 甜菜碱来源于胆碱，是一种有效的甲基供体，参与肝脏中甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶将Hcy再甲基化为Met的过程，从而绕过MeCb1依赖性途径。建议口服甜菜碱治疗MAHCC患者（证据级别：低），通常在儿童中以250mg / kg /天的剂量给药。甜菜碱有效半衰期较短，应分剂量给药（每天3或4剂最佳）。
注意事项
ℹ 避免长时间禁食（如果过夜需补充含葡萄糖的静脉注射液）；
ℹ 膳食蛋白质摄入量不要低于患儿年龄对应的膳食标准且不应超过代谢专家推荐的上限；
ℹ 不要使用针对单纯型MMA患儿的不含蛋氨酸的医疗食品；
ℹ 避免使用麻醉剂一氧化二氮。
参考文献
[1] Lerner-Ellis, J. P., Tirone, J. C., Pawelek, P. D., et al. Identification of the gene responsible for methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type. Nature Genet. 38: 93-100, 2006.
[2] Gueant, J.-L., Chery, C., Oussalah, A., Nadaf, J., Coelho, D., Josse, T., Flayac, J., Robert, A., Koscinski, I., Gastin, I., et al. A PRDX1 mutant allele causes a MMACHC secondary epimutation in cblC patients. Nature Commun. 9: 67, 2018
[3] Cusmano-Ozog K, Levine S, Martin M, et al. Cobalamin C disease identified by newborn screening: the California experience. In: Program and abstracts for the SIMD annual meeting. Mol Genet Metab. 90:227–65. 2007
[4] Weisfeld-Adams JD, Morrissey MA, Kirmse BM, et al. Newborn screening and early biochemical follow-up in combined methylmalonic aciduria and homocystinuria, cblC type, and utility of methionine as a secondary screening analyte. Mol Genet Metab. 99:116–23. 2010
[5] Carrillo-Carrasco, N., Chandler, R. J., & Venditti, C. P. Combined methylmalonic acidemia and homocystinuria, cblC type. I. Clinical presentations, diagnosis and management. Journal of Inherited Metabolic Disease, 35(1), 91–102. 2011
[6] Liu, M.-Y., Yang, Y.-L., Chang, Y.-C., et al. Mutation spectrum of MMACHC in Chinese patients with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria. Journal of Human Genetics, 55(9), 621–626. 2010
[7] Huemer M, Diodato D, Schwahn B, et al. Guidelines for diagnosis and management of the cobalamin-related remethylation disorders cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency. J Inherit Metab Dis. Jan;40(1):21-48. 2017
[8] Rosenblatt DS, Aspler AL, Shevell MI, Pletcher BA, Fenton WA, Seashore MR. Clinical heterogeneity and prognosis in combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (cblC) J Inherit Metab Dis. 20:528–538. 1997
[9] Fischer S, Huemer M, Baumgartner M, et al. Clinical presentation and outcome in a series of 88 patients with the cblC defect. J Inherit Metab Dis.37:831–840. 2014
[10] Huemer M, Scholl-Bürgi S, Hadaya K, et al. Three new cases of late-onset cblC defect and review of the literature illustrating when to consider inborn errors of metabolism beyond infancy. Orphanet J Rare Dis. 15:161. 2014
[11] Beauchamp MH, Anderson V, Boneh A. Cognitive and social profiles in two patients with cobalamin C disease. J Inherit Metab Dis. 32:327–334. 2009
[12] Weisfeld-Adams JD, Bender HA, Miley-Åkerstedt A, et al. Neurologic and neurodevelopmental phenotypes in young children with early-treated combined methylmalonic acidemia and homocystinuria, cobalamin C type. Mol Genet Metab. 110:241–247. 2013
安吉康尔遗传代谢内分泌疾病基因检测
在我国，平均每30秒钟就有一个患有先天缺陷的婴儿出生，每年出生的缺陷儿总数高达80万-120万人，其中一半左右患有遗传性代谢内分泌疾病。
已经明确的代谢和内分泌疾病有数百种，其中约90%由遗传因素（即基因变异）引起。这类疾病多在婴幼儿或青少年时期发病，可引发不同程度的大脑、肌肉、性功能发育障碍和身体器官功能损伤等。许多此类疾病临床表型特异性不强，又较为罕见，通过全外显子组测序，线粒体基因组测序，MLPA等技术，可对所有已知的与遗传性代谢和内分泌疾病相关的基因突变进行全面检测，对此类疾病的早期诊断及靶向治疗有非常重要的意义。
支持我们，为遗传疾病的精准诊断助阵
