摘 要
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤及癌症死亡原因之一，癌细胞的无限增殖（永生性）是其核心特征。端粒酶在85%以上的癌症（包括近100%乳腺癌）中异常激活，通过重建端粒维持癌细胞永生，同时还参与调控治疗耐药、转移等非端粒相关功能。本文系统阐述端粒酶的结构与功能，分析其在乳腺癌治疗反应中的作用机制，并总结以端粒酶为靶点的新型治疗策略（抑制剂、免疫治疗等）的研究进展，为病理科医生的临床诊断与治疗评估提供分子生物学依据。
研究背景
乳腺癌的临床挑战：乳腺癌源于乳腺导管或小叶上皮组织，易通过上皮 - 间质转化（EMT）发生转移，是治疗失败和患者死亡的主要原因，其代谢表型受内在基因突变和外在微环境因素共同调控。
端粒酶的研究基础：2009年诺贝尔奖证实端粒酶通过保护染色体末端维持细胞增殖能力，后续研究发现其功能远超端粒修复，还参与信号通路调控、氧化应激抵抗等过程，在乳腺癌等腺癌中高表达，成为潜在的诊断标志物和治疗靶点。
治疗困境与需求：现有乳腺癌治疗（手术、放化疗、靶向治疗）常因癌细胞耐药失效，而端粒酶高活性与治疗敏感性降低密切相关，亟需开发针对端粒酶的新型治疗方案。
研究详情
结构组成：人类端粒酶是核糖核蛋白复合物，关键亚基为hTERT（催化亚基，编码基因位于 5p15.33）和hTERC（RNA 模板亚基，编码基因位于 3q26），需结合NOP10等蛋白稳定复合物。
双重功能：①经典功能：通过逆转录合成端粒重复序列，解决染色体末端缩短问题，维持癌细胞无限增殖；②非经典功能：调控Wnt/β-catenin、NFκB等信号通路，参与基因表达、线粒体代谢、转移黏附及耐药形成。
二、端粒酶在乳腺癌中的表达与作用机制
表达特征：正常乳腺组织无telomerase活性，75%的非浸润性导管癌、88% 的浸润性癌中可检测到端粒酶高活性，且与肿瘤恶性程度、转移潜能正相关。
耐药机制：端粒酶通过稳定 MYC 蛋白、激活 DNA 修复通路、降低活性氧（ROS）水平等，增强乳腺癌细胞对多柔比星、顺铂等化疗药物的耐药性；hTERT 线粒体定位也与耐药密切相关。
三、端粒酶靶向治疗策略
直接抑制端粒酶：代表药物 imetelstat（GRN163L）通过结合 hTERC 阻断端粒延长，在乳腺癌细胞中可抑制肿瘤形成和侵袭，联合曲妥珠单抗能靶向 HER2 + 乳腺癌干细胞，但临床存在骨髓毒性等副作用。
靶向端粒结构：G - 四链体稳定剂（如 CX-5461）、端粒聚合酶抑制剂（如 XAV939）通过破坏端粒稳定性发挥作用，适用于端粒替代延长（ALT）阳性肿瘤。
免疫治疗：基于 hTERT 抗原的疫苗（如 INVAC-1、Vx-001）可诱导特异性 T 细胞反应，在乳腺癌临床试验中显示疾病稳定效果，且毒性较低。
基因编辑：CRISPR 技术下调 hTERT 表达可诱导乳腺癌细胞衰老，为精准治疗提供新方向。
研究结果
总 结
端粒酶不仅是维持乳腺癌细胞永生的核心分子，更是调控治疗反应和转移潜能的关键靶点。其经典与非经典功能的双重作用，为乳腺癌的病理诊断（如恶性程度评估）和治疗方案选择提供了重要依据。尽管端粒酶靶向治疗仍面临耐药、毒性等挑战，但抑制剂联合治疗、免疫治疗及基因编辑技术的发展，已展现出明确的临床应用前景。
对于病理科医生而言，检测乳腺癌组织中端粒酶活性（如 hTERT 表达）可辅助判断肿瘤恶性程度和治疗敏感性，为临床精准治疗提供参考。未来需进一步明确端粒酶调控网络，优化靶向策略，推动相关疗法从临床试验走向临床应用。
｜About 江丰生物｜
宁波江丰生物信息技术有限公司成立于2011年，是一家扎根病理、专注病理、深耕病理、服务病理的创新型国家高新技术企业，致力于为全球医疗机构提供全流程智慧病理解决方案。江丰生物凭借强大的技术研发能力和丰富的行业经验，已成为国内智慧病理领域的领军企业。
■专利与认证：累计申请专利及软件著作权400余项，授权250余项，拥有34个一类医疗器械产品备案、9个二类医疗器械注册证。
■全球客户：服务全球客户超3200家，代理商覆盖32个省份及多个海外市场。
■远程病理：搭建区域远程中心超310家，累计远程病例量超200万例。
■玻片扫描：累计扫描玻片5000万张。
■研发实力：拥有省级高新技术企业研发中心、博士后工作站，并在杭州、上海、南京设立研发中心，研发人员占比近30%。
■荣誉与资质：国家级专精特新“小巨人”企业、浙江省隐形冠军企业、江苏省科学技术奖一等奖等50余项荣誉。