Nature Metabolism｜吃减肥药还能变聪明？利拉鲁肽可恢复肥胖个体受损的联想学习

人类在不断变化的环境中感知到的感官信息产生了学习联想，这对在选择性压力下生存和发展至关重要。联想学习历来被认为主要依赖身体感觉系统提供的外部环境信息，大脑必须对这些信息进行解读，才能选择行为反应。然而，人类和非人类的行为具有高度的可塑性，不仅能成功地适应外部约束，也能适应内部需求。

在选择性压力下生存是由大脑利用感官信息来控制生理需求的能力驱动的。为此，神经回路接收和整合外部环境线索和内部代谢信号，形成习得的感觉联系，从而激励和调整行为。多巴胺能中脑在学习适应行为中起着至关重要的作用，并且对外周代谢信号特别敏感，如胰高血糖素样肽1 (GLP-1)。作者假设，以受损的胰岛素敏感性为指标的代谢功能改变会损害感觉关联的学习，而GLP-1受体激动剂增强失调的代谢功能可能会减轻这种损害。

为了探究肥胖与记忆的关系，德国科隆大学Marc Tittgemeyer研究组在Nature Metabolism（IF=20.8）上发表题为Liraglutide restores impaired associative learning in individuals with obesity的研究性论文。在一项单盲、随机、对照、交叉的基础人类功能磁共振成像研究中，依赖于潜在行为反应的自适应学习过程计算模型，作者表明，当肥胖患者的代谢感知受损时，自适应学习减少。胰岛素敏感性降低。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽治疗可使肥胖男性和女性感觉关联学习障碍恢复正常。总的来说，作者的发现揭示GLP-1受体的激活通过其在伏隔膜通路中的中枢作用调节肥胖人群的联想学习。这些发现为代谢信号如何作为神经调节剂使行为适应身体的内部状态以及GLP-1受体激动剂如何在临床中发挥作用提供证据。

一般任务的表现不依赖于胰岛素敏感性或利拉鲁肽

作者报告了外周胰岛素敏感性正常(IS+组)或受损(IS-组)的人的研究结果，这些人分别在两天进行fMRI检查的同时进行了计算机化的联想学习任务。参与者第一天服用GLP-1类似物利拉鲁肽，第二天服用安慰剂。在两组中，参与者的任务表现在正确试验(准确性)和无效试验的比例上没有显著差异，表明被试者能够成功地学习所呈现的突发感觉。

利拉鲁肽使胰岛素抵抗患者异常行为正常化

感官预测误差分析显示，胰岛素敏感组和安慰剂条件下胰岛素敏感性受损组之间没有任何显著差异。评估干预效果(利拉鲁肽与安慰剂)，作者没有发现两组之间的交互作用。相比之下，在安慰剂条件下，IS-组的学习率显著低于IS+组，表明胰岛素敏感性受损个体的学习对可预测性变化的适应性降低。后组试验表明，利拉鲁肽提高了胰岛素敏感性受损组的学习率，而胰岛素敏感性正常组GLP-1激动干预后的学习率降低。

在使用安慰剂治疗的情况下，IS-组的行为更新幅度也低于IS+组，且利拉鲁肽在两组中也具有差异调节作用。因此，利拉鲁肽条件下两组的自适应预测误差无差异，说明利拉鲁肽能够将低胰岛素敏感性人群的自适应预测误差编码恢复到高胰岛素敏感性人群的水平。

胰岛素抵抗与联想学习障碍相关，而利拉鲁肽的应用可以缓解这种障碍。

利拉鲁肽上调胼胝体下区和NAc的自适应预测错误编码

行为分析显示，利拉鲁肽干预显著提高了胰岛素敏感性受损组的自适应预测错误编码的幅度。作者专门测试了利拉鲁肽在胰岛素敏感性受损组增强自适应预测错误神经编码的大脑区域。在vmPFC（前额叶）和腹侧纹状体延伸到NAc（伏隔核），与安慰剂相比，利拉鲁肽确实提高了自适应预测误差的编码，但仅在胰岛素敏感性低的个体中有效，而在胰岛素敏感性高的个体中无效。这一发现证实了利拉鲁肽联合胰岛素敏感性受损会提高自适应预测误差编码，与行为结果相一致。

利拉鲁肽通过增强腹侧纹状体及其中皮层投射位点的自适应预测错误编码，使胰岛素敏感性受损的个体的学习正常化。

在这项研究中，作者证明了身体代谢反馈信号在预测错误编码中的调节作用，使潜在的神经回路功能容易受到胰岛素敏感性的影响，并受到来自外围的生理信号(如GLP-1)的影响。总的来说，行为和功能磁共振成像研究结果表明，GLP-1受体的激活通过调节伏隔膜通路中自适应预测错误的编码，使胰岛素抵抗者的联想学习正常化，这表明多巴胺驱动的学习过程依赖于代谢信号，这可能有助于利拉鲁肽在肥胖中的减肥效果。

尽管行为和功能磁共振成像结果与上述动物代谢传感器影响神经过程的数据和之前的人类行为数据非常一致，但提出的利拉鲁肽在人类中的分子机制和中枢通路仍是推测性的。此外，由于利拉鲁肽增加胰岛素分泌，导致外周葡萄糖水平轻微降低，如果不考虑利拉鲁肽与胰岛素的重叠效应，目前观察到的效果不能归因于利拉鲁肽。