面对严重的压力，大多数人都能保持正常的生理和行为功能，这一过程被称为抗逆力。尽管大多数人在面临常见的挫折或严重创伤时能够维持正常功能，但也有一部分人无法做到，往往被诊断为应激相关障碍。COVID-19疫情加速了这些应激障碍的流行，尤其是在年轻人和女性群体中。
在过去的15年，这种应激恢复能力已经在实验室动物身上建立了模型，并改变了对应激反应的理解，以及如何治疗人类应激障碍，如抑郁症、创伤后应激障碍(PTSD)和焦虑症。这些发现提出了一种新的可能性，即对人类压力障碍的治疗，除了扭转压力的破坏性影响外，还可以基于诱导那些天生更容易受到影响的个体的自然恢复机制。
图：Scott J. Russo博士，西奈山伊坎医学院神经科学副教授
2024年5月24日，西奈山伊坎医学院弗里德曼脑研究所Scott J. Russo在Neuron上发表综述，提供了应激恢复这一不断发展的领域的进展报告，理解调节压力恢复力的神经生物学机制将极大地提高人们的能力，不仅可以增强恢复力，还可以开发出治疗压力相关疾病的新方法。
一、人类的应激恢复能力
大多数人在遭受严重逆境时仍能维持正常功能，例如创伤后应激障碍(PTSD)在战争老兵中的发病率通常不到一半。这种"抗逆力"的概念最早在20世纪70年代得到关注。后续的研究发现，抗逆力并非非黑即白，不同个体对不同逆境的应对能力各异。此外，抗逆力涉及一系列可学习的心理社会因素。
近二十年来，临床研究者开始探究支撑抗逆力的生物学基础（图1），发现神经递质、神经营养因子、激素以及大脑特定区域均与个体的抗逆力行为相关。但由于抗逆力强的个体往往不进入医疗系统，获取样本的困难阻碍了大规模遗传学研究的开展，这为未来的研究方向提供了新的思路和重要课题。
图1 量化抗逆力的量表
二 、调节抗逆力的大脑环路
最初的鼠类研究发现中脑腹侧区域在调节主动应对应激中起重要作用。此后，边缘系统中的多个相互联系的脑区被认为参与调控应激易感性与抗逆力。人类研究则关注这些同源的边缘环路。人类功能性磁共振成像研究发现，与奖赏、威胁感知、注意控制以及感觉加工等行为调节相关的脑环路，在决定个体应激反应时扮演重要角色。这些研究结果有助于与动物模型研究结合，从细胞和环路层面阐明应激抗逆力的神经基础。
奖励环路：人类研究发现，应激后应激障碍的严重程度与腹侧纹状体及眶额叶皮质的激活水平相关，提示这些奖赏相关脑区的功能可能与应激抗逆力有关。动物研究揭示，中脑腹侧区的多巴胺神经元及其投射到腹侧纹状体和前额叶皮质的环路，在调节抗逆力中起关键作用。慢性应激后，这些环路中多巴胺神经元的活动变化则驱动了抗逆性或易感性的产生。总之，这些发现为利用调节奖赏环路的方式来增强应激抗逆力，从而治疗应激相关障碍，提供了新的可能性。
威胁环路：人类及动物研究发现，较低的杏仁核活动是抗逆力的特征之一，这种预先存在的差异能预测应对创伤的抗逆力，可能是某些应对策略帮助降低了威胁的主观体验。动物研究进一步揭示，应激激活中央杏仁核增强恐惧和焦虑，而杏仁核的应激反应水平及前额叶皮质到杏仁核的信号激活，都能预测个体的易感性或抗逆力。最新研究还发现，侧隔区作为记忆和情绪调节的重要枢纽，参与调控应激反应。
注意和认知控制环路：应激障碍的高警觉性可能源于认知控制的缺失。人类和动物研究发现，前额叶皮质、海马体和蓝斑核等与注意力和认知控制相关的脑区，在调节应激抗逆力中发挥重要作用。蓝斑核-杏仁核环路的活动增强与抑郁焦虑相关。此外，前额叶皮质和海马体参与创伤记忆编码和情绪调控，前额叶-海马体连接较强的个体具有更高的抗逆力。感觉加工相关脑区的功能异常也预示易感性，如听皮质特定抑制性神经元的活化可促进抗逆力（图2）。
图2 抗逆力和易感性环路
三 、介导应激恢复的分子和细胞适应：细胞类型特异性机制
RNA测序技术被广泛应用于分析与应激抗逆力或易感性相关的多个脑区转录组。结果显示，抗逆组相比易感组，调控的基因数量明显更多。有效抗抑郁药物的治疗，可以逆转易感小鼠的行为异常，并与两类基因表达变化相关。一类是特异于易感性的基因变化得到恢复，另一类是特异于抗逆力的基因变化被激活。与易感相关的转录组学异常，在抑郁症患者尸检大脑中也有所反映。
离子通道：离子通道调控在应激抗逆力中扮演关键角色。早期研究发现，KCNQ钾通道在抗逆小鼠中表达上调，有助于维持正常的多巴胺神经元放电活性，从而介导行为抗逆力。全身给予KCNQ激动剂也能增强小鼠抗逆力。随后临床研究发现，KCNQ激动剂在抑郁患者中具有抗抑郁作用，可恢复大脑奖赏环路功能，体现了基础向临床的转化潜力。另一离子通道HCN也参与调节抗逆力，易感小鼠神经元HCN过度激活导致兴奋性增加，而抗逆小鼠HCN活性更强从而诱导KCNQ通道恢复正常放电（图3）。
图3 KCNQ增强剂:促进小鼠应激恢复机制的例子，用于人类抑郁症新疗法
转录因子：CREB是最早发现参与应激反应调控的转录因子，但其在不同脑区有相反效果，提示CREB本身可能不是合适的治疗靶点。近年发现两个CREB下游靶基因在前额皮质中发挥抗逆作用——ZFP189和LINC00473。ZFP189是一种锌指转录因子，在抗逆小鼠前额皮质上调，在抑郁患者下调，并是CREB抗逆效应的必需因子。LINC00473是一种灵长类特异的长非编码RNA，在抑郁女性前额皮质下调，在小鼠中过表达仅能增强雌性个体抗逆力。此外，REST、FOS等转录因子在其他脑区也参与调节抗逆力（图4）。
图4小鼠应激恢复新机制
非神经元和外周机制：非神经细胞，尤其是免疫系统，在调节应激抗逆力中发挥重要作用。慢性应激导致外周循环单核细胞和促炎因子IL-6增加，引起慢性低级炎症，与临床观察一致。应激还破坏血脑屏障完整性，使炎症因子进入大脑奖赏系统，直接或间接调节神经元功能，增加易感性。然而，抗逆小鼠虽然单核细胞也增多，但释放的炎症因子较少，可能与分泌抗炎因子IL-10有关。此外，抗逆小鼠独特的血脑屏障转录调控，如增强CLDN5表达，有利于维持屏障完整性，阻止外周因子进入大脑。这些发现表明，免疫系统及其与中枢神经系统的相互作用，是应激抗逆力的重要调控机制，成为新的治疗靶点（图5）。
图5 促进血脑屏障健康的主动恢复机制
四、总结
抗逆不仅仅是易感性的缺失，而是一个主动的过程。大多数抗逆机制并非易感性机制的简单对立。这意味着单纯依据抑郁患者研究很难发现抗逆的神经生物学机制，因此需要依赖动物模型进行探索，再将其转化到人体研究。个体在不同行为表型上可能呈现出不同程度的易感或抗逆，抗逆涉及复杂的分子细胞水平及其与行为的相互作用，需要更细致的研究。整合分子、细胞、神经环路和行为水平的研究，有望最终转化为帮助社会应对应激障碍流行的新方法。
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