2024年6月份，重庆医科大学第一附属医院侯盛平团队在Genome Biology（IF=10.1）上发表了一篇标题为“A feedback loop driven by H3K9 lactylation and HDAC2 in endothelial cells regulates VEGF-induced angiogenesis”的研究论文，该研究探讨了H3K9乳酸化（H3K9la）和组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）在内皮细胞中通过反馈环路调控VEGF诱导的血管生成这一机制。
血管内皮生长因子（VEGF）是最强大的促血管生成因子之一，在多种疾病中发挥重要作用。糖酵解速率增加和乳酸积累与病理性血管生成相关。本研究表明，内皮细胞中H3K9乳酸化（H3K9la）和组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）之间的反馈环路驱动了VEGF诱导的血管生成。我们发现，VEGF刺激下内皮细胞中的H3K9la水平上调。糖酵解的药物抑制降低了H3K9乳酸化并减弱了新生血管形成。CUT&Tag分析显示，H3K9la在一组血管生成基因的启动子区域富集，并促进这些基因的转录。有趣的是，我们发现H3K9的过度乳酸化抑制了乳酸化擦除酶HDAC2的表达，而HDAC2的过表达则减少了H3K9乳酸化并抑制了血管生成。总的来说，我们的研究表明H3K9la在VEGF诱导的血管生成中起重要作用，而中断H3K9la/HDAC2反馈环路可能为治疗病理性新生血管提供一种新的治疗方法。
图源：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-024-03308-5
首先假设VEGF通过促进糖酵解增加乳酸水平，进而导致H3K9乳酸化，促进血管生成。
然后通过实验检测VEGF刺激下内皮细胞中H3K9la水平的变化。使用糖酵解抑制剂（如2-DG、DCA、Galloflavin）抑制乳酸生成，观察H3K9la水平和血管生成能力的变化。在氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型中验证H3K9la与病理性血管生成的关系。发现VEGF刺激增加了内皮细胞中H3K9乳酸化水平，抑制糖酵解可以减少H3K9乳酸化并减弱新生血管形成。
首先假设：H3K9la通过结合血管生成相关基因的启动子，促进这些基因的转录。为了验证假设，使用CUT&Tag技术在全基因组范围内分析H3K9la的结合位点，发现其在血管生成相关基因（如NECTIN1、TGFBR2等）的启动子区域富集。通过ChIP-qPCR验证H3K9la与这些基因启动子的结合已经qPCR检测这些基因在VEGF刺激下的表达变化。CUT&Tag分析显示，H3K9乳酸化在血管生成相关基因的启动子区域富集，促进这些基因的转录。
假设H3K9la通过抑制HDAC2的表达形成正反馈环路，进一步促进血管生成。通过实验检测VEGF刺激下HDAC2的表达变化。通过CUT&Tag和ChIP-qPCR分析H3K9la在HDAC2启动子区域的结合情况。过表达HDAC2，观察H3K9la水平和血管生成能力的变化。得出结果：H3K9乳酸化抑制HDAC2的表达，而HDAC2的过表达则减少H3K9乳酸化并抑制血管生成。
H3K9乳酸化在VEGF诱导的血管生成中起重要作用，通过调节血管生成相关基因的转录，乳酸通过增加H3K9乳酸化促进血管生成，抑制乳酸生成可以减少H3K9乳酸化并抑制新生血管形成。另外，H3K9la/HDAC2反馈环路的破坏可能为治疗病理性新生血管提供新的治疗方法，HDAC2作为乳酸化的擦除酶，在调节H3K9乳酸化和血管生成中起关键作用。
Innovation and Limitation
多技术结合：结合CUT&Tag、ChIP-qPCR、Western blotting、qPCR等多种技术，全面验证假设。
从代谢到表观遗传：将代谢变化（糖酵解和乳酸积累）与表观遗传修饰（H3K9乳酸化）联系起来，揭示其生物学意义。
反馈环路的发现：通过实验揭示H3K9la与HDAC2之间的反馈环路，为研究复杂调控网络提供了范例。
HDAC2过表达的效果仅在体外验证，需要进一步在体内实验中验证。
H3K9乳酸化对经典血管生成基因（如VEGFR和FGFR）的转录调控 需要进一步研究
从代谢产物（乳酸）和表观遗传修饰（乳酸化）的角度研究血管生成，突破了传统VEGF信号通路的研究框架。
首次揭示H3K9la通过调控血管生成相关基因的转录促进血管生成。发现H3K9la与HDAC2之间的反馈环路，为血管生成的调控提供了新机制。
结合CUT&Tag、ChIP-qPCR等高通量技术，全面分析H3K9la的结合位点及其调控的基因网络。
强调从代谢和表观遗传的角度研究血管生成的新视角。突出H3K9la与HDAC2反馈环路的首次发现。
清晰地提出核心科学问题（如H3K9la如何调控血管生成）和延伸问题（如反馈环路的作用）。
结合高通量技术（如CUT&Tag）和经典分子生物学技术（如ChIP-qPCR、Western blotting），确保研究方案的可行性和全面性。
突出研究结果在治疗病理性新生血管（如糖尿病视网膜病变、肿瘤等）中的潜在应用价值。
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