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IF=25.9丨RAS 突变癌的 “续命绝招”！Cell Res 揭秘非经典自噬，PI4KB 磷酸化成破局关键

IF=25.9丨RAS 突变癌的 “续命绝招”！Cell Res 揭秘非经典自噬，PI4KB 磷酸化成破局关键 i米立
2025-12-11
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导读：RAS 突变作为实体瘤中占比高达 25% 的核心致癌驱动事件，因蛋白表面缺乏药物结合口袋，长期以来被视为 “
RAS 突变作为实体瘤中占比高达 25% 的核心致癌驱动事件，因蛋白表面缺乏药物结合口袋，长期以来被视为 “不可成药” 靶点，极大限制了临床治疗突破。更为关键的是，RAS 突变癌细胞对自噬通路存在高度依赖性，其通过自噬重塑代谢稳态、维持生存优势，而传统泛自噬抑制剂因缺乏肿瘤特异性，易损伤正常细胞的生理自噬功能，导致治疗窗口狭窄、疗效受限。
2025 年 3 月 7 日，清华大学葛亮团队、张敏团队与广州医科大学邓渡团队联合在《Cell Research》发表重磅研究“Oncogenic RAS Induces a Distinctive Form of Non-Canonical Autophagy Mediated by the P38-ULK1-PI4KB Axis”，首次揭示RAS 突变癌特有的 “代谢续命机制”——一种新型非经典自噬通路（RAS-induced non-canonical autophagy via ATG8ylation, RINCAA）。该通路由 P38-ULK1-PI4KB-WIPI2 信号轴精准调控，其中 PI4KB 的 S256/T263 磷酸化位点为关键激活开关，为 RAS 突变癌的精准靶向治疗提供了全新分子靶点与策略突破口。
一、谜题：RAS 癌的自噬为啥 “与众不同”？
经典自噬（如饥饿诱导）依赖PI3K 复合物生成 PI3P，驱动双膜自噬体形成。但研究发现，RAS 突变癌细胞的自噬很 “叛逆”：敲除 PI3K 关键组分（如 Beclin-1、ATG14），自噬居然没受影响！其形成的自噬体 RIMMBA（多泡 / 多层体结构）与经典双膜自噬体完全不同，且不依赖 ATG9A、ATG2 等经典自噬因子，反而需要脂质转运蛋白 VPS13B，堪称癌细胞的 “专属走私通道”。
Fig. 1 The KRAS(G12V)-induced autophagy system and independency of multiple autophagic factors. 
二、揭秘：非经典自噬的“专属装备”——PI4KB
经典自噬的“引擎” 是 PI3K，那 RINCAA 靠什么驱动？通过激酶抑制剂筛选和基因敲低实验，团队锁定了关键 “替代者”——PI4KB。
研究发现，RAS 突变会激活 PI4KB，使其生成 PI4P，替代经典自噬的 PI3P，成为自噬体形成的 “信号分子”。更关键的是，PI4KB 敲除或抑制会直接阻断 RINCAA，而正常细胞的经典自噬不受影响 —— 这意味着 PI4KB 是 RAS 癌的 “特异性靶点”。
Fig. 2 PI4KB regulates RINCAA. 
三、机制：四级信号链精准调控RINCAA
RAS 突变是如何一步步启动这条非经典自噬通路的？团队解码了完整的 “信号传递链”：
1.启动：RAS 突变激活 P38 MAPK 通路；
2.激活：P38 磷酸化 ULK1 的 S556 位点，激活其激酶活性；
3.磷酸化：ULK1 直接结合并磷酸化 PI4KB 的 S256 和 T263 位点，增强其酶活性；
4.执行：PI4KB 生成 PI4P，招募 WIPI2（此时 WIPI2 是 PI4P 效应子，而非经典的 PI3P 效应子），启动 RIMMBA 形成。
这四级信号链环环相扣，缺一不可，成为RAS 癌依赖 RINCAA 生存的 “命脉”。
Fig. 3 WIPI2 acts as a PI4P effector during RINCAA. 
四、突破：靶向磷酸化位点，精准“掐断” 癌的续命路
既然S256/T263 磷酸化是 PI4KB 激活的关键，那靶向这两个位点会怎样？团队设计了两种策略：表达 PI4KB 磷酸化缺陷突变体（SA），或合成竞争性肽段（Tat-Pep.1）。
体外：RAS 突变癌细胞增殖显著抑制，自噬 flux 完全阻断；
体内：异种移植瘤和KPC 胰腺癌模型中，肿瘤生长被强效抑制，且无明显毒副作用；
优势：比传统自噬抑制剂（如氯喹）更优——不仅不影响正常自噬，还能增强肿瘤组织中 CD8+ T 细胞浸润和 MHC-I 表达，提升抗肿瘤免疫！
Fig. 4 The P38-ULK1-PI4K-WIPI2 cascade regulates RINCAA. 
五、临床潜力：RAS 突变癌的 “精准靶向新方案”
这项研究的核心价值，在于找到了RAS 突变癌的 “阿喀琉斯之踵”：
  1. 特异性靶点：PI4KB 的 S256/T263 磷酸化仅在 RAS 突变癌中激活，正常细胞无此依赖；
  2. 治疗窗口宽：靶向该位点不影响正常自噬，副作用更小；
  3. 联合增效：与MEK 抑制剂（曲美替尼）联用，协同抑制肿瘤，克服耐药；
  4. 覆盖癌种广：适用于KRAS G12V/G12D/G12C 等多种突变类型，涵盖结直肠癌、胰腺癌、肺癌等。
随着 PI4KB 磷酸化调控机制的明确，PI4KB 磷酸化抑制剂的开发已被提上日程。这一精准靶向策略有望为 RAS 突变癌患者带来全新治疗选择，通过直击癌细胞 “专属续命通道”，彻底打破 RAS 突变癌 “不可成药” 的困局，为肿瘤治疗领域点亮破解曙光！

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40055523/

【声明】内容源于网络
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