IF=44.5 | 生酮饮食 “肠道 - 大脑” 狙击胶质瘤！菌群代谢物 butyrate 激活微 glia 凋亡开关- 大数跨境

IF=44.5 | 生酮饮食 “肠道 - 大脑” 狙击胶质瘤！菌群代谢物 butyrate 激活微 glia 凋亡开关

i米立

2025-12-11

导读：胶质瘤是中枢神经系统最致命的肿瘤，胶质母细胞瘤患者中位生存期仅15个月，现有治疗手段收效甚微。2025 年1

胶质瘤是中枢神经系统最致命的肿瘤，胶质母细胞瘤患者中位生存期仅15个月，现有治疗手段收效甚微。2025 年11月10日，陆军军医大学陈明亮、卞修武院士团队在《Cancer Cell》发表重磅研究“Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derived butyrate production”，首次揭秘生酮饮食（KD）抗胶质瘤的核心机制——通过重塑肠道菌群，富集 Akkermansia muciniphila（A. muciniphila），促进短链脂肪酸 butyrate（BA）生成，进而激活小胶质细胞 caspase-3，逆转免疫抑制微环境，为胶质瘤治疗开辟 “饮食-菌群-脑” 跨界新赛道！

胶质瘤的恶性进展与肠道菌群失衡密切相关，但“菌群如何调控脑部肿瘤” 的跨界通信机制一直是未解之谜。生酮饮食作为高油、低糖的特殊饮食模式，虽被证实可抑制胶质瘤生长，但其作用靶点和分子通路长期模糊。

图形摘要显示，生酮饮食通过黏蛋白 - 2 依赖的方式重塑肠道菌群（富集嗜黏蛋白阿克曼菌），促进其产生丁酸盐，丁酸盐进而激活小胶质细胞中的胱天蛋白酶 - 3，诱导小胶质细胞形成抑癌表型，最终抑制胶质瘤进展，且胶质瘤患者中粪便杆菌属丰度和丁酸盐水平显著降低。

本研究团队突破传统研究局限，通过临床样本分析、多组学测序及基因编辑小鼠模型，首次完整解析“生酮饮食-肠道菌群-BA-小胶质细胞” 调控轴：生酮饮食以黏蛋白-2（Muc2）依赖方式富集 A. muciniphila，促进菌群代谢产生 BA；BA 通过 “肠道-大脑” 轴抵达脑部，激活小胶质细胞 caspase-3，诱导其向抑癌表型转化，最终抑制胶质瘤进展。这一发现为胶质瘤治疗提供了全新的无创、可及性策略。

Figure 1. Profiling of the gut microbiota and metabolites in individuals with glioma

临床密码：胶质瘤患者的菌群代谢特征

研究团队首先对 58 例胶质瘤患者和 79 名健康人群的粪便及血清样本进行分析，发现一个关键现象：胶质瘤患者肠道内产 BA 菌群（尤其是 Roseburia faecis，R. faecis）丰度显著降低，且随着肿瘤分级升高，R. faecis 和 BA 水平持续下降。

进一步分析显示，R. faecis 丰度和血清 BA 水平可作为胶质瘤诊断的潜在生物标志物（AUC 值分别达 0.86 和 0.88），且两者联合诊断准确率高达 0.90；更重要的是，高 R. faecis 或高 BA 水平的患者生存期显著延长，提示这两种指标不仅是诊断线索，更是预后关键因素。

Figure 2. Gut microbiota influenced the development of glioma

菌群验证：R. faecis 与 BA 的抑癌 “双重奏”

为验证菌群及代谢物的功能，研究团队构建了三种胶质瘤小鼠模型（GL261 原位移植瘤、1016B 人源异种移植瘤、LVRshp53 自发瘤），并通过抗生素耗竭菌群或无菌小鼠验证：

菌群耗竭后，小鼠肿瘤体积增大 2.3 倍，生存期缩短 40%；而补充 R. faecis 或 BA 可显著逆转这一现象，肿瘤生长抑制率达 50% 以上；
BA 与其他短链脂肪酸（乙酸、丙酸）相比，抑癌效果最显著，且能穿透血脑屏障，在胶质瘤组织中富集；
粪便微生物移植（FMT）实验证实，健康人粪便移植可抑制小鼠胶质瘤生长，而胶质瘤患者粪便移植无此效果，核心差异正是 R. faecis 和 BA 水平。

Figure 3. BA was the functional tumor-suppressive metabolite produced by the gut microbiota

细胞机制：小胶质细胞的“表型逆转” 开关

通过单核 RNA 测序（snRNA-seq）分析胶质瘤微环境，研究团队发现，肿瘤相关小胶质细胞（TAM-MG）是菌群代谢物的核心作用靶点。胶质瘤微环境中，小胶质细胞被诱导为促癌表型（高表达 IL-6、低表达 iNOS），而 BA 处理可逆转这一表型。

深入机制研究揭示：BA 通过激活小胶质细胞内的 caspase-3，抑制 IL-6-JAK-STAT3 促癌通路，同时增强 iNOS 介导的抑癌效应；若特异性敲除小胶质细胞的 caspase-3，BA 的抑癌作用完全消失。这表明 caspase-3 是 BA 调控小胶质细胞表型的 “分子开关”。

Figure 4. Gut microbiota-derived BA promoted a tumor-inhibitive phenotype of microglia in glioma

生酮饮食：菌群重塑的“饮食疗法”

既然 BA 具有明确抑癌作用，如何通过非药物方式提升体内 BA 水平？研究团队将目光投向生酮饮食，发现：

生酮饮食可显著富集小鼠肠道内 A. muciniphila（丰度提升 3.7 倍），并以黏蛋白 - 2（Muc2）依赖方式促进 BA 生成 ——A. muciniphila 降解肠道黏液产生乙酸，进而支持 R. faecis 等菌群生成 BA；
生酮饮食对胶质瘤的抑制作用依赖肠道菌群：抗生素耗竭菌群后，生酮饮食的抑癌效果完全消失，而补充 A. muciniphila、R. faecis 或 BA 可恢复其作用；
改良版生酮饮食（添加菊粉）效果更优，可进一步提升 Muc2 表达和 BA 产量，肿瘤抑制率较传统生酮饮食提高 20%。

Figure 5. BA promoted a tumor-inhibitive phenotype of microglia by activating CASP3 in glioma

临床转化：无创疗法的潜力验证

为评估临床应用价值，研究团队对比了 BA 与现有策略的效果：

BA 单独处理可使胶质瘤小鼠生存期延长 50%，与生酮饮食联合使用时，生存期延长达 72%；
与乙酰胆碱酯酶抑制剂等药物相比，BA 具有更高的血脑屏障穿透效率和更低的毒副作用；
临床样本验证显示，生酮饮食干预后的胶质瘤患者，肠道 A. muciniphila 丰度和血清 BA 水平显著升高，且与肿瘤退缩程度正相关。

Figure 6. KD inhibited glioma progression by remodeling the gut microbiota

总结：胶质瘤治疗的“饮食革命”

本研究首次阐明生酮饮食通过肠道菌群- 代谢物 - 小胶质细胞轴抑制胶质瘤的分子机制，核心突破在于：

发现R. faecis 和 BA 是胶质瘤进展的关键调控因子，为临床诊断和预后提供了新标志物；
揭示小胶质细胞caspase-3 是抑癌表型转化的核心开关，明确了 “菌群代谢物 - 免疫细胞” 的跨界调控通路；
证实生酮饮食可通过重塑肠道菌群提升BA 水平，为胶质瘤治疗提供了无创、低成本的新策略。

未来，通过优化生酮饮食配方、补充特定益生菌或BA，有望成为胶质瘤辅助治疗的重要手段，尤其适用于无法耐受手术或放化疗的患者。这场源于肠道的 “饮食革命”，正为胶质瘤治疗带来新的希望。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41005305/

【声明】内容源于网络

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