1.清洁验证
2.基于风险的清洁验证方法
3.建立基于健康的暴露限度
4.重新验证的要求
5.常见的做法和常见的检查缺陷
1.清洁验证的定义：
“清洁验证是一种记录下来的证据，证明经批准的清洁程序可重复去除前面使用该设备的产品或清洁剂，使其低于科学设定的最大允许残留水平的书面证据。”来源于：PIC/S药品GMP指南；附录15确认&验证
主要概念：
基于健康的暴露限度（HBEL）：
•一种物质的每日剂量，低于该剂量时，预计不会通过任何途径产生不良影响，即使终生接触也是如此。
•需要对共用设施中的危害性产品进行清洁验证。
•从相关数据的结构化科学评估中得出。
（EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012）
未见毒性反应剂量水平（NOAEL）：
•必须为所有已确定的关键影响建立NOAEL
•NOAEL是未观察到不良反应的最高测试剂量
•如果无法计算NOAEL，则可使用最低可见反应剂量水平（LOEL）
•由毒理学专家确定
PDE或ADE（两者实际是同义的）
•允许的每日暴露量（PDE）代表一种物质特定的剂量，如果个人终生每天暴露于该剂量或低于该剂量的物质，则不太可能造成不良影响
•可接受的每日暴露量（ADE）表示如果个人通过任何途径暴露于该剂量或低于该剂量，则不太可能引起不良反应的剂量
最大允许携带量（MACO）
用数学方法计算出的前一种产品带入另一种产品时的残留量，可能对患者造成潜在危害。
•毒性/药理学
•给药方式
•批量大小
•共用设备表面积加上安全系数
2.基于风险的方法：
•基于健康的暴露限度
•良好的知识管理（ICH Q10）
•基于风险的方法（ICH Q9）
-对操作进行风险评估
-交叉污染策略与患者保护的关系
-共用设施-采用科学方法确保污染风险合理管控
清洁验证的括号法：
•分组基于：
–设备链
–清洁程序
–剂型
•SOP或清洁验证文件中解释的理由
•分组后，将从中选出“最差条件“
•任何不符合“括号法”的产品都必须单独验证
最差条件的确定
•确定污染限度的关键步骤，需要考虑：
-批量
-产品溶解度
-产品接触面积
-产品毒性
-释放机制
-清洁度
-产品活性
最差工艺条件
•脏污保持时间
•人工清洁的最低限度：
-清洁步骤时间
-温度
•在线清洁（CIP）计划
3.建立基于健康的暴露限度
第1步：危害的识别，包括：
-反应机制
-LD50
-重复给药毒性
-致癌性
-基因毒性
-生殖毒性
-发育毒性
第2步：“关键效用”
•临床和非临床研究
•治疗效果
•不良反应
第3步：确定NOAEL
•基于第1步和第2步的评估
•需要毒理学专业知识
•定义为mg/kg/天
第4步：计算PDE
NOAEL：以mg/kg/天表述
体重调整：50 kg
F1：解释物种之间差异的外推因子（值在2和12之间）
F2：系数10，说明个体之间的变异性
F3：系数10，说明短期重复给药毒性研究
F4：系数（1-10），可用于严重毒性的情况
F5：在未确定无反应剂量水平的情况下可能适用的可变因子。
ADE方法：
NOAEL：以mg/kg/天表示
重量调整：50公斤-60公斤
UFC：与PDE公式中的F1-F5相似的组成不确定因子
MF：修正因子
PK：药代动力学调整
MACO的确定：
PDE：在步骤4中获得
MBSnext：最小批量
SF：安全系数
安全系数：
-局部用药10-100
-口腔产品100-1000
-非肠胃1000-10000
TDD下一步：标准治疗日剂量（mg/天）
评估报告（EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012）
4.重新验证要求：
•引入新的“最差条件”的产品
•“产品接触”设备变更
•括号法的变更：应评估验证的影响
•附录15（PIC/S）
-持续的工艺确认
-应以合理的频率确认人工清洁的有效性
微生物风险
•附录15（PIC/S）
–清洁验证的更多规定条款
–微生物和内毒素污染风险
•合适的取样方法
–表示“最差条件”位置
–接受过培训的人员
–测试前的样品处理
•经验证的测试方法
–可接受的回收率
–控制菌
5.1常见做法
良好的污染控制操作
•记录在案的污染控制策略
•依靠良好的知识管理（ICH Q10）
•基于风险的方法（ICH Q9）
–操作风险评估
–交叉污染策略与患者保护的关系
–共用设施-方法遵循科学方法，以确保污染物和污染风险得到适当的理解和管理。
•指南文件：
-APIC“Guidance on Aspects of Cleaning Validation in API Plants”(2014)（备注：最新版2021）
–ISPE Baseline® Guide - Risk MaPP
–PDA TR 29“Points to Consider for Cleaning Validation”(2012)
5．2常见检查缺陷
缺陷分类：
•对产品/工艺所呈现的内在危害的评估
•设施、公用设施、设备和工艺的设计
•处理危害的控制措施
–技术的和组织的控制
•定期回顾
对产品/工艺所呈现的内在危害的评估-问题
设施处理的分子评估不足：
•来自申请人的数据有限或无数据
•没有关于在什么区域生产什么产品的明确政策
•由substance呈现风险的一般性评估
工艺评估不足：
•未对新工艺进行风险评估
•未经适当验证而实施的生产活动实践
举例：没有完整的风险评估来证明该设施目前作为多产品共用设施的操作是合理的。注意到，用于生产XXXXX的生产线和房间也用于生产其他细胞毒素、类固醇、镇痛剂和注射用非β-内酰胺类抗生素。此外，该厂的产品还包括激素类产品，如甲基黄体酮。
生产商使用的所有产品和系列设备的所有清洁过程的验证都是基于对单一液体产品 （“X产品”）的清洁验证，X产品是一种易燃液体产品，而这一特定清洁验证工作对粉末、颗粒、片剂、膏霜、软膏和其他液体工艺的清洁的适用性没有得到生产商的科学的建立、证明和记录。
-液体生产区设备清洁的书面说明与固体生产区的不同；方法也不等同。
-产品X的允许残留量限值是以10ppm的残留量转入最小易燃液体批量为基础的。无法将这一计算限值外推到其他产品类型或设备系列。
-产品X是外用产品，对允许残留量的评估没有考虑其他剂型或产品类型的给药途径。
工艺设计问题
关于清洁验证：
-没有风险评估或理由来简述生产商目前的清洁验证方法。
-2号生产线冻干机的清洁验证仅以去除氯化钠为基础；在普通冻干机中处理了多种活性细胞毒性材料。
-在XXXX的清洁验证中，搅拌容器中的残留物擦拭位置未被视为最差条件或难于清洁的表面。检查员认为较难清洗的容器其他部位，如入口、取样阀和搅拌器下部，没有进行测试。
-没有对用于配制原料药浆液的 “肖特 ”玻璃瓶进行清洁验证；这些玻璃瓶没有标明专用于特定的活性物质。
关于现有的清洁验证研究XX和YY：
-设施现有的清洁验证仅限于AAA和BBB机器；不清楚清洁研究如何也适用于其他设备。
-没有对液体/膏剂进行清洁验证研究
-研究中没有明确定义的清洁方法；验证时使用的清洁标准操作程序（第1版）没有包含所使用的具体清洁方法的足够细节。
-验证时使用的清洁剂是 “XXXX”，但生产商现在使用的是 “YYYY”，不清楚这些溶液是否等效。
与现有的清洁验证研究有关：
-表面积计算仅限于灌装线设备，未包括灌装工艺（即配料）的上游设备链。
-有效清除清洁剂残留物的研究没有反映用于生产中的现行做法，因为在清洁程序中没有确定清洁剂的浓度。
关于拟议的清洁验证研究：
-验证方案中没有考虑到制剂生产过程中使用的产品接触部件，如生产区使用的塑料壶、碗和筛子。
-程序中描述的清洁方法没有详细说明浸泡时间或机械清除残留物的方法。
-没有明确指定和说明设备链内的具体擦拭位置（最差条件）；例如，位置被确定为 “料斗 ”或 “多孔板”。
缺乏适当的控制问题
-标签发放程序（SOP 123）规定，粉针批次（青霉素类）的标签应放在一个灰色的箱子里，并妥善保管。用于向非青霉素区域发放标签的大多数箱子都是灰色的，而如何确保已进入青霉素大楼的箱子不被用于普通设施中，这种区分机制并不明显。
紫杉醇配制区的清洁记录显示房间是干净的，但检查员观察到
-地板上有一大滩积水
-在天平周围观察到白色粉末残留物
-在该区域的地板上观察到白色残留物
CYTOTOXIC的可重复使用设备声称是专用的，但检查员注意到
-虽然灌装针头和虹吸管都有标记，但这些灌装针头和虹吸管与其他产品的针头和虹吸管混在一起存放。
-尽管在CYTOTOXIC的设备准备清单上注明 “使用CYTOTOXIC专用设备”，但现有的记录并不能证明使用了CYTOTOXIC的专用设备，而且现有的系统也不能清楚地证明对CYTOTOXIC的专用设备进行了控制，以确保专用设备不被用于生产其他产品。
-用于收集CYTOTOXIC冲洗液和备用液的烧瓶不是CYTOTOXIC专用的。
无效的定期回顾-问题
上一次（清洁）研究是在2007年进行的，上一产品是PROD A胶囊，会有残留携带，已完成清洁。自2007年研究完成以来，没有根据该生产基地引进的新产品或设备对清洁验证进行变更或重新考虑。
没有根据现场生产的产品范围的变化对当前的清洁做法进行风险评估，即自2007年研究以来，可以有效清洁生产中引入的其他产品的残留物的工艺能力。
2009年对清洁验证研究的回顾发现了2007年研究中的几个问题；注意到所使用的擦拭方法以及样品的加标问题。不过，这些建议尚未付诸实施。
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