品智译制丨如何激发免疫力（二）

默克公司的PD-1阻断剂最终有了商名，也就是Keytruda (pembrolizumab)。在2014年，该药物成为在美国获批的第二大检查点抑制剂，美国是世界上最大、最赚钱的药品市场。由日本小野制药公司研发的另一种PD-1阻断剂—Opdivo (nivolu- mab) 也在在日本获批后迅速进入美国市场。有些病例显示，该药物的治疗效果近乎奇迹。在2016年，就有称该药清除了前美国总统Jimmy Carter已经转移到肝、脑的转移性黑色素瘤。

在肺癌和许多其他癌症中，作出应答的患者通常担有更高的突变负荷，正如黑素瘤那样。在药物使抗原脱落的情况下，抗原越多，免疫系统需要攻击的靶标就越多。这一发现提供了识别最有可能受益患者的方法。在2017年，Keytruda被批准用于任何具有错配修复基因缺陷的癌症，这种缺陷意味着癌症会积累更多的突变，从而可能会产生更多的抗原。

另一个药物疗效指标是肿瘤的PD-L1表达。表达大量PD-L1的肿瘤正在蒙蔽免疫系统; 当PD-1系统受到中断，肿瘤应该会显得尤为脆弱。2015年10月初，Keytruda被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌，前提条件为其他疗法失败，以及超过50％的肿瘤细胞都出现了PD-L1。Milley得分为80％，于是她马上开始接受治疗。

来自Memorial Sloan Kettering的肿瘤医师Jedd Wolchok说，免疫疗法与其他类型疗法带来的效果不同。在某些情况下，免疫疗法压根无效；但在其他情况下，却可以完全消除癌症、或使其稳定、或消退。对治疗的应答通常比靶向药物更加持久，而且在患者停止用药后，应答依然存在（目前CTLA-4药物通常只须服用数月）。

长期应答的本质很有趣。Wolchok博士在八年前开始治疗恶性黑色素瘤病人。他发现了一件有趣的事情：在某些情况下，治疗前对病人进行的扫描（病人预后为六七个月时）和今天的扫描看起来或多或少都同样糟糕。肿瘤活组织检查可以显示大量免疫细胞和大量死亡的肿瘤细胞。Wolchok博士说，这看起来像是一个“病人免疫系统和癌症之间的慢性斗争”。这种显而易见的平衡与化学疗法中所见的情况完全不同。在化学疗法中，癌症要么是易感，要么是耐药。造成这种差异的原因，至少部分在于免疫反应可以像癌症那样逐渐演化。

虽然免疫疗法相对较新，但它已从根本上改变了治疗和研究的格局。目前，研究人员正在测试各种组合疗法，以期改善患者的应答。一项试验显示，在接受Opdivo和Yervoyin的联合疗法后，60％到70％的恶性黑色素瘤患者的肿瘤都缩小了（虽然会引起严重的副作用）。Wolchok博士称，目前还不可能计算出试验人群生存时间的中位数，因为超过一半的患者都还活着。

仅有为数不多的癌症患者可以采用靶向疗法，但免疫疗法似乎对多种癌症有效。正如Sharon博士在NCI指出的那样，免疫疗法也可以治愈患者。但是，一切都不能高兴太早，在迄今为止所有的癌症试验中，只有大约20％的人对这一新疗法产生应答。不过，癌症类型不同，治疗效果差异也很大。对于常规治疗不起作用的霍奇金淋巴瘤来说，90% 的患者都可以对免疫疗法产生应答；但对于胰腺癌和大部分的大肠癌来说，这一数字基本是零。

改善这种应答或许是当今肿瘤学最大的挑战—其投资来源比这一领域的其他研更多、更令人兴奋。部分答案来自于更好地理解产生抗肿瘤应答所需的步骤以及可用的治疗靶点。例如，位于特拉华州威尔明顿的生物技术公司Incyte的总裁Herve Hoppenot指出，一些肿瘤使用另一个检查点IDO1（一种酶，在研究保护胎儿免受免疫排斥方法时被首次发现）免受免疫系统的攻击。Incyte公司正在测试epacadostat（抑制IDO1的现有药物），计划将其作为单独疗法或与PD-I阻断剂组合的联合疗法。

现有1000多个检查点抑制剂的临床试验正在进行; 从一开始的小规模，到现在的如火如荼，有些人担心这一切发展得太快太远了。负责管理旧金山帕克癌症免疫治疗研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）的Jeff Bluestone表示：“很多试验基于的数据太少，关于哪种联合疗法奏效的临床证据也非常有限。有些人担心试验的实验对象不足，另一些人认为计划不够周密，导致工作的重复进行。 哈佛大学的Freeman博士说道，他已经知道有80多个中国机构在研发不同的PD-1抗体了。

这种热情可能会导致浪费精力，甚至拖延进度。但毫无疑问，免疫治疗将成为更多癌症治疗的关键部分。也许，最有说服力的一点是，一些肿瘤学家开始悄悄抱怨缺乏专科医生。病人不断回来接受新治疗，而不是等待死亡。（已完结）