编者按：苏创联系列访谈栏目，介绍创新创业领域中的杰出人物。希望以此向政产学研的业内人士以及大众推出一批致力于科技创新、产业革新的学者、专家，创业者还有企业家，展现他们的专业风采、创新魅力，以及如何攻克难关的路径历程，搭建沟通交流、合作共赢的桥梁！首期系列访谈主要聚焦生命科学与健康领域，我们第七位详细介绍的创新者是南京大学教授——于涵洋博士。
核酸既是生命内源的遗传物质，还可以作为外源的工具分子，用来探测人体的生理状态，干预疾病的发生发展。核酸工具和核酸药物具有独特的优势。与传统的小分子药物相比，以小干扰RNA和反义寡核苷酸为代表的核酸药物，理论上能够靶向任意RNA，极大地拓宽了靶点的范围。而且，核酸药物在近几年进入了一个快速增长期（图1）。最近五六年的时间里，每一年都有多个核酸药物获批上市。所以，核酸工具和核酸药物，对于人类健康，是一类重要的化学分子。
图1.核酸药物发展历程
核酸工具和核酸药物开发过程中的一个瓶颈问题是：天然核酸的生物稳定性相对较差，现有核酸药物的作用机制也相对单一。针对这一问题，于涵洋课题组提出的解决方案是：使用化学的方法，创造稳定性更高、功能更丰富的非天然核酸（图2）。非天然核酸，简称XNA，是指含有化学修饰、具有较大结构差异的人工核酸，具有生物稳定性优越、化学多样性丰富等优点。
图2. 非天然核酸
最近几年，于涵洋课题组在非天然核酸化学生物学方向上取得了一系列研究进展，鉴定了几种功能性非天然核酸，为生物医学研究提供了具有独特性质的化学生物学新工具。
课题组综合运用合成化学与定向进化的方法，筛选获得了具有RNA内切酶活性的非天然核酶（XNAzyme）。该非天然核酶能够催化底物RNA发生位点特异性的切割反应，具有比天然核酸更高的生物稳定性。该非天然核酶能够区分RNA上的单位点突变（图3）。例如，非天然核酶选择性地切割发生了突变的表皮生长因子受体（EGFR）的mRNA，而不影响野生型的EGFR mRNA。因此，该非天然核酶能够介导细胞选择性的基因沉默。这项成果以An RNA-cleaving threose nucleic acid enzyme capable of single point mutation discrimination为题发表在Nature Chemistry期刊上。
图3. 非天然核酶切割RNA
课题组最近以c-Myc蛋白质为靶点，开发了具有亲和能力的非天然核酸适体，在活体层面上，实现了靶向蛋白降解和三阴性乳腺癌的靶向治疗。课题组鉴定了一个由非天然核酸和天然核酸构成二价亲和性核酸分子，并在此基础上构建了一个靶向降解c-Myc蛋白质的PROTAC（蛋白质水解靶向嵌合体）分子。该分子能够介导细胞内c-Myc蛋白质的靶向降解（图4）。当该PROTAC分子与一个激酶抑制剂联用时，在三阴性乳腺癌小鼠模型上取得了优秀的抗肿瘤效果。这项成果以c-Myc-Targeting PROTAC Based on a TNA-DNA Bivalent Binder for Combination Therapy of Triple-Negative Breast Cancer为题发表在J. Am. Chem. Soc.期刊上。
图4. 基于非天然核酸适体的PROTAC靶向降解c-Myc蛋白质
未来，于涵洋课题组将继续探索非天然核酸的科学奥秘，希望在多方的共同努力下，未来能够开发出非天然核酸的产品，为人民的生命健康保驾护航。
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