2025第54期 总第96期
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要点
合成生物学通过重构微生物代谢路径，将香精生产从传统植物提取或化学合成转向细胞工厂的精准生物制造，其本质是以基因编辑、途径优化及宿主工程为核心的技术体系对天然产物合成逻辑的重新定义。
香精生物合成的底层逻辑依赖于对萜类、芳香族化合物等次生代谢通路的模块化设计，其中关键酶元件的催化效率与宿主底盘细胞的辅因子供应能力共同决定了产率与成本边界。
AI技术通过酶构象预测与代谢流动态模拟，正逐步解决异源途径中酶活性不足、底物竞争及产物毒性等瓶颈，推动合成生物香精从实验室走向规模化产业应用。
香精品类的产业化落地需平衡合成路径复杂度与经济性，单萜类香料因分子结构简单、合成路径短而优先实现突破，而多环高氧化度香精仍受限于途径冗长与能量代谢约束。
合成生物学在香精领域的应用本质是通过工程化手段重构生物代谢路径，将传统依赖植物提取或化学合成的香精生产转化为微生物细胞工厂的定向制造。其核心逻辑在于将香精分子的化学结构分解为对应的生物合成模块，如萜类、芳香族化合物的前体合成酶、修饰酶等，并通过启动子、终止子等遗传元件的精确调控，在微生物底盘（如酿酒酵母、大肠杆菌）中实现异源表达。这一过程依赖于对天然香精生物合成路径的解析与优化，例如甜菊糖苷的糖基化修饰、香兰素的苯丙烷代谢分支改造，需平衡细胞生长与产物积累的代谢流分配。
香精生物合成的效率瓶颈通常集中在限速酶活性、辅因子再生及产物毒性三大环节。以柠檬烯合成为例，其路径从甲羟戊酸（MVA）途径起始，经法尼基焦磷酸（FPP）环化生成柠檬烯，若细胞质中乙酰辅酶A供应不足或FPP流向其他甾醇路径竞争，则产量显著受限。通过启动子工程调整酶表达强度、引入外源ATP再生系统或突变转运蛋白增强产物外排，可缓解毒性积累问题。例如，在酿酒酵母中通过线粒体定位MVA途径增强前体供应，使柠檬烯产量提升至克级水平，但细胞耐受性仍是规模化放大的关键约束。
香精的生物制造产业链涵盖上游底盘菌株开发、中游发酵工艺与下游分离纯化三个环节。上游技术壁垒最高，涉及基因编辑工具（如CRISPR-Cas9）、自动化设计平台（如AI酶设计）的整合；中游通过高密度发酵与过程控制降低成本；下游则需应对天然产物复杂度高导致的分离效率问题。当前驱动力主要来自三方面：消费端对“天然标签”的偏好推动替代化学合成品；政策端对合成生物学领域投入加大，如常州长三角合成生物产业创新园集聚企业超40家；智峪生科加速酶设计效率，使阿魏酸香兰素的研发周期缩短至18个月。
尽管微生物合成香精在可持续性方面优势显著，但其产业化仍面临经济性与技术稳定性的双重挑战。多数工程菌株的产量仍处于毫克至克级，与工业化所需的吨级规模存在数量级差距，例如香草醛在酵母中产量虽已达数百毫克/升，但相较于植物提取成本仍缺乏竞争力。此外，人工路径的鲁棒性不足，发酵过程中易因基因突变或环境扰动导致代谢流失衡。合成生物学固有的“设计-构建-测试-学习”循环需大量试错，而香精分子的手性结构复杂性（如薄荷脑的立体异构体）要求酶催化具备高特异性，当前元件库的覆盖度尚未满足多样性需求。
香精合成的下一代技术突破将依赖于AI指导下的高通量实验闭环。机器学习模型通过分析酶序列-活性关系，预测突变位点以定向进化关键酶，如优化P450酶对香兰素前体的羟基化效率；自动化平台则实现菌株构建与筛选的并行操作，将传统耗时数月的途径调试压缩至数天。常州峪兰生物的案例表明，AI已实现从途径设计到发酵工艺的全局优化，未来结合基因组尺度代谢模型（GEM）的动态模拟，有望在理性设计层面解决细胞工厂的代谢冲突问题，最终推动生物合成香精的成本逼近石化路线阈值。
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文字：元毅团队合作撰写