【苹果π】是中科院创投推出的全新栏目。苹果，见证了人类发展的几个重要时刻：第一个苹果出现在伊甸园，代表着人类求知的本能，是科学的原动力；第二个苹果，参与了万有引力的发现过程，自此之后数学（或计算）进入自然科学的各个学科，各个学科由此而迭代更新；第三个苹果，见证了一个伟大的生命的凋零——图灵，把计算和机器联系到一起；第四个苹果，开启了一个计算无所不在、无时不在的时代；那么第五个苹果，在哪里呢？π，代表着无限可能，也代表着我们对未来科技与产业发展的无限畅想。
我们将从产业发展和资本驱动的视角对前沿技术变革、企业创新和产业生态进行系统性思考，探索未来科技发展的挑战与机会，为价值投资提供路线指引，为产业转型升级提供智力支持。
编者按
脑科学涉及生理学、解剖学、分子生物学、发育生物学、细胞生物学、物理学、计算机科学、化学及数学模型等多个学科，本文是【脑科学产业研究系列】第一篇，作者从宏观层面对脑机接口的研究现状进行了简要概述。后续我们将从不同技术路线、应用场景出发，对脑科学与类脑智能进行拆解梳理，尝试给出多重维度的解读与判断。所述内容多为个人思考，希望带来不一样的思考角度。我们期待与更多脑与认知科学领域的研究者和创业者共同探讨，也期待发掘更多相关的初创项目。
核心观点：
大脑是最重要的器官，但人类对大脑的认知体系尚未建立完全，全球脑科学研究尚处于早期阶段。
近年来，新工具和跨学科交叉底层技术的蓬勃涌现，对脑认知的研究推动显著；全球老龄化趋势下，脑疾病成为亟待解决的重大社会需求。在供需侧双向驱动下，未来10年是创新疗法的黄金时期。
脑机接口是脑科学领域最重要的创新平台技术，能够持续融合前沿的调控工具、测量技术、计算解码方法等，使我们能够更快、更好地对神经生物过程进行数字化，实现计算与生命科学的融合。
脑功能成像和脑神经调控是值得关注的两个领域。高分辨、全脑尺度、多模态成像是功能成像发展的方向；脑神经领域主要从无创、精确、深度治疗和复合靶点四个方面评估效果。
受工程问题与科学性难题等多方因素限制，植入式脑机接口实现大规模临床医疗还面临困难，包括电极材料、芯片、电池、计算编码工具等，都是需要持续跟踪和关注的方向。
【以下为正文】
如果脑简单到能让我们理解，我们的思维就会简单到不能理解脑。
——莱尔·华特森(Lyall Watson)
1.0 为什么关注脑机接口？
大脑是人类理解自身的“终极疆域”，脑机接口被认为是“最后的前沿科技”
人类大脑经过千万年进化，包含约860亿个神经元和150万亿个突触连接，神经潜在的联系远比宇宙中的原子还要多，是世界上已知的最先进和复杂的器官。大脑约1.35千克的质量(仅占体重约2%)，却能通过25%的血流量，消耗25%卡路里和20%的氧气，控制我们的呼吸、温度、血压和激素，让我们体验和操纵世界。
作为理解人类行为的一把钥匙，脑是如何形成的？我们如何判断脑死亡？又是什么阻止我们长生不死？从古希腊哲学或更早的时代，人类对这一古老问题就有过大量的探讨或臆想；直到近现代，人们才真正在科学意义上探索心智与大脑的关系。
17世纪起，一些医生与学者陆续发现脑的不同部位损伤导致不同的认知功能缺陷，促进了认知神经科学(Cognitive Neuroscience)的诞生与发展。20世纪以来，来自生理学、生物学、心理学、语言学、人类学、计算机科学以及其他基础学科的大批学者，从各个理论和概念框架下，投身对人类精神活动和行为模式的研究，实现了科学史上一次大跨度、多学科的交叉和融合。
50年后的今天，脑与认知神经科学的发展已经远远超越了许多人的想象，对脑机接口系统的研究工作是神经科学在过去几十年中最令人激动的进展之一。2014年巴西世界杯开幕式上，在全球10亿观众的见证下，一名身穿钢铁侠式紧身衣的截瘫青年借助一副“机械战甲”外骨骼装置，用脑电控制“机械脚”踢出了第一球，脑机接口开始从科幻电影走进人们的现实生活。
Source：《阿丽塔-战斗天使》、2004世界杯开幕式，中科院创投
新工具带来新发现，脑机接口迎来爆发前夜
1909年，德国解剖学家Korbinian Brodmann发表了世界上第一个人类大脑图谱，假设52个功能区域组成了人类皮层，并且这些功能区可以通过它们的细胞结构组织来定义。20世纪80年代事件相关电位(ERP)、正电子层析扫描(PET)以及磁共振成像(MRI) 技术的出现，使得我们在人类历史上第一次能够直接“看到”大脑的认知活动，给脑与认知神经科学的发展带来巨大的动力。
近20年发展起来的认知神经科学技术，如经颅磁刺激(TMS)、脑磁成像(MEG)、近红外成像(fNIRS)，因在神经活动时间、空间定位能力的不同，和适用人群、适用范围的不同，进一步补充了认知神经科学的工具库，使得研究人员能够通过特定任务观察和测量大脑活动的变化。我们对人类大脑的理解能力呈指数级增长。
“No neuroan is an island”，大脑功能的关键不在于各脑区独立完成特定功能，而在于不同区域之间的连接和交流。2016年，美国华盛顿大学圣路易斯分校的研究人员Glasser及其同事发表“人类连接组计划”(HCP-MMP)图谱提出，大脑皮层存在360个独立区域，其中有多达97个区域是首次被发现。同年，中国科学院自动化研究所团队成功绘制出脑网络组图谱(Brainnetome atlas)，包括246个精细脑区亚区，引入了拓扑结构和功能连接信息，这也是世界上首次从宏观尺度上建立的活体全脑连接图谱。
相信不久的将来，随着光遗传功能磁共振成像(ofMRI) 、扩散磁共振成像(dMRI)、纤维束成像(Tractography)等新技术在大脑连接研究的应用，脑功能连接图谱将覆盖宏观到细胞乃至分子水平，为脑疾病早期预测、精准治疗和脑机融合等系统工程提供理论参考。
脑机接口等创新疗法，是攻破脑疾病难题的有力候选
对脑科学的研究，不仅源于人类认知挖掘和超越自我的源动力，也是解决人类“活得更好”的必要途径。2021年，我国60岁人口占总人口比达18.9%；预计2030年，老年人口占全国人口将达25%，2050年将升至34%以上。2021年3月，国家医保局发布《2020年医疗保障事业发展统计快报》，指出2020年60岁及以上老年人消耗医保支出已将近50%。
随着社会老龄化的日益严重，脑疾病已成为重大的公共卫生、社会和民生问题。目前，根据世界卫生组织发布的相关统计，包括各种神经类和精神类疾病在内的脑相关疾病(近30%)，已超过心血管疾病和癌症成为人类健康最大的威胁。全球有超过5000万阿尔茨海默病患者，3.5亿抑郁症患者，近10%的儿童患有多动症，脑疾病患者群体基数庞大，年新发患者占比连年走高，临床需求持续存在。
但现阶段脑疾病可选的药物非常有限。一方面，脑部疾病的药物研发难度很大，很多神经、精神疾病的致病机理至今都没能摸清，且受血脑屏障的递送障碍，药物临床试验设计难度很高。据Biomedtracker统计，脑部疾病相关药物从临床试验最终走向上市的概率仅5.9%，在所有疾病药物中的研发成功率最低。另外，神经类药物常常伴随明显的副作用，使用效果难以评估和持续追踪。长期来看，脑疾病的药物研发在疾病建模和有效性方面仍然需要系统的进展。
相较之下，近年来研究人员对大脑控制运动的复杂性理解有极大提升。以神经科学-运动方向的编码表征和生物工程学的原理结合的脑机接口系统创新疗法有望打破僵局。
脑机融合在全球科技创新体系占有重要地位
近年来，美国、欧盟、日韩等国家和地区的“脑计划”纷纷发布脑机接口技术的发展规划。
早在1970年，美国国防部高级研究计划局(DARPA)便率先组建脑机接口研究团队。2013年，美国发布脑计划“US BRAIN Initiative”，旨在探索人类大脑工作机制、针对目前无法治愈的大脑疾病开发新疗法。2018年，“BRAIN计划2.0”实施，时任美国国立卫生研究院(NIH)院长亲自担任脑计划总负责人。今年9月，NIH宣布发起破解“大脑黑箱”的两大项目，即【绘制世界上最全面的人类大脑细胞图谱】和【实现精确脑细胞访问设备中心】。
欧盟于2013年启动“人类脑计划(Human Brain Project，HBP)”，共有26个国家的135个合作机构参与，涵盖了未来神经科学、未来医学、未来技术领域。2014~2016年，日本和韩国也相继启动各自的“脑计划”，并把脑与人工智能相关的研发作为重点方向之一。
我国同样非常重视脑科学的研究，并将其上升为国家战略。中国脑计划，正式诞生于2016年。《“十三五”规划纲要》将“脑科学与类脑科学研究(Brain Science and Brain-Like Intelligence Technology)”列为“科技创新2030重大项目”，并提出了“一体两翼”的布局，以研究脑认知的神经原理为“主体”，以研发脑重大疾病诊治新手段和脑机智能新技术为“两翼”。此后，在《“十四五”规划》和《2035年远景目标纲要》中，脑科学被列为与生命健康和人工智能同等重要的国家战略性前沿科技与研究方向。
脑机接口，作为脑与机智能的桥梁、融合的核心技术、脑重大疾病诊治的潜力方案，及观察大脑的一扇窗口，其关键技术研发和产业发展备受重视。
Source：“十四五”规划，中科院创投
2.0 立足当下，现阶段的脑机接口，我们关注什么？
脑机接口(Brain-computer interface, BCI)指在不依赖大脑的正常输出通路(即外围神经和肌肉组织)的情况下，实现与外界(计算机或其他外部设备)的直接连接和交互。实现神经信息通信和控制的闭环离不开4个步骤：记录(信号采集)、解码(信号分析解码成指令)、控制(将指令编码成行为)、反馈(实时反馈回大脑)。
Source：中科院创投
脑机接口与大脑发生交互包括三种范式：读、写和双向反馈。
读，即通过侵入性或非侵入性技术，读取大脑的神经活动信息，包括电信号、磁信号和血流变化及代谢信息，实现大脑状态的监测。
写，即通过声、光、电、磁、超声等作用方式，将能量或信号输入大脑，可以起到兴奋、抑制或调节神经信号的效果，从而实现脑部活动调节治疗。
双向反馈，融合了前两种交互的范式，实现记录与刺激的协同，达到高级人机交互的状态。
按照信号读取采集的方式，可分为：1)非侵入式脑机接口，例如EEG(颅外脑电)、MEG(脑磁图)、fMRI(功能核磁共振成像)；2)ECoG(皮层脑电图)微创式脑机接口；3)植入式脑机接口等。侵入程度越高，信号衰减小，信噪比和空间分辨率高。
Source：中科院创投
无创脑信号“读取”：脑活动记录&脑功能成像技术
依据信号采集信息的不同，脑功能成像主要包括脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、近红外脑成像(fNIRS)、功能性核磁(fMRI)，不同技术能提供不同的时间和空间分辨率，用于脑活动的记录、病变区定位等。
脑电图(EEG)主要测量颅骨外的神经电活动。我们的头骨相当于一个容积导体，颅骨和硬脑膜会阻拦部分高频信号，且外界干扰对EEG信号的影响很大，导致EEG信号的信噪比较低，空间分辨率较低。EEG主要应用于神经活动的精确时间记录，已成为癫痫诊断的金标准，通过刺激与脑电图信号的关联，解码中枢神经系统(CNS)的病变的位置；也可应用于简单电动轮椅或机械臂的控制。
近红外脑功能成像(fNIRS)主要测量大脑皮层区域的血氧含量。传统fNIRS的空间分辨率有限，以EEG辅助方案为主，但随着时间门控(TD-NIRS)和光声断层成像(Photo-acoustic Tomography)等技术的发展，有望极大加速这一领域的突破，使其成为科学研究、临床脑疾病诊断、脑机接口等前沿领域的应用方案。
脑磁图(MEG)通过测量电磁场的微小变化来定位神经元活动的位点。MEG与EEG类似，但它不受容积导体的影响，具有更好的空间分辨率。传统MEG为超导技术，已经在全球取得临床批证，受限于成本、液氦低温的苛刻工作环境等限制，一直未得到大规模推广。MEG的技术关键在于捕获脑部的微弱磁场。大脑活动的磁场强度比地球磁场还要低10~11个数量级。如何屏蔽地球磁场，记录极微弱的大脑磁场及大脑磁场的变化，是一个非常大的挑战。随着光泵磁强计(Optically Pumped Magnetometers，OPM)技术的发展，MEG有望突破高成本与大型化的瓶颈，实现规模化商用。
功能性磁共振成像(fMRI)主要测量与神经活动相关的微弱脑血流变化，是唯一能够以空间上精确的方式非侵入性地读取大脑深处活动的技术。对于闭环神经控制方面来看，基于fMRI的生物反馈和皮质图谱是两种较为成熟的范式。
人体对外界环境的感知90%依赖视觉和听觉，通过眼睛和耳朵，我们可以精确接收控制大脑的主要输入信号。对于常规的状态监测和简单的运动方式，非侵入只读BCI已经实现商业化，并基于视、听觉反馈实现闭环控制。
无创脑信号“写入”：非侵入式神经调控工具
脑成像提供了读取大脑活动的窗口，而神经调控工具是实现脑疾病干预的“金手指”，也是近年脑科学领域最蓬勃发展的方向，代表性技术包括：
经颅磁刺激(TMS)通过变化的外部磁场在颅内组织中产生感应电流并刺激神经元。大脑对于磁场的传播是相对“透明”的，同时磁场在皮层的刺激精度可达亚厘米量级。因此，TMS已被广泛应用于干预皮层中浅区域的神经元活动，治疗抑郁症、睡眠障碍等疾病。
经颅电刺激(TES)即通过在头皮表层施加直流电刺激(tDCS)或交流电刺激(tACS)，来调节神经元活动。由于颅骨对直流电和低频交流电具有较强的屏蔽作用，且经颅电场传播指向较大的范围，TES目前用于皮层脑区活动节律的调节，如改善老年痴呆、工作记忆能力下降等。
经颅聚焦超声刺激(tFUS)通过低强度超声的生物学效应，实现对神经环路的精准刺激，具有无创安全、穿透部位深、易兼容神经影像同步记录的优势，目前已批准应用于治疗难治性特发性震颤，包括帕金森、神经性疼痛、脑肿瘤等；精神障碍治疗也是潜在研究方向之一。
时间干涉刺激(TI)将两束或两束以上高频电场会聚在大脑内部，在交汇处产生干涉，形成随时间变化的低频振荡包络而激活神经元。颅骨对于高频交流电的屏蔽效果相对有限，同时神经元不响应高频刺激，只感受低频振荡而放电，因此通过TI可对脑深部靶点进行选择性干预。目前技术已被研究用于帕金森症、癫痫等疾病的治疗。
除了上述比较知名的技术外，无论是以光遗传技术(光感基因对神经元细胞的选择性表达)、化学信号干预(血清素神经细胞调控)为代表的前沿技术突破，还是经颅磁声耦合刺激(通过超声震荡永磁场产生聚焦电流刺激神经元)等多模态刺激范式的研究，都有助于神经调控向无创、精准、脑深度治疗及复合靶点的方向发展。
侵入式BCI的技术路径探索
侵入式脑机接口以电信号检测为主，需要通过神经外科手术打开颅骨，直接在大脑皮质放置采集电极。该方法采集路径短，信号受干扰较小，其时间分辨率在0.01秒内，空间分辨率可达到微米级，可精准定位异常放电神经元，是脑科学研究与脑疾病诊断的有力工具。但由于技术难度大、有愈伤组织形成和免疫反应的风险，技术真正大规模应用于临床医疗，还面临很多工程化(长期安全的接口界面)和科学性(神经编码/解码)难题。
全球侵入式BCI研发团队和公司在工程化层面也进行了众多尝试和突破。材料层面，平衡生物相容性、导电性与材料加工难度，柔性导电聚合物纳米材料是发展方向；系统层面，向大通道、大规模、低功耗、分布式的方向发展。
Source：中科院创投
平衡采集信号质量与植入安全性问题，微创脑机接口技术成为近来研究的热点。代表性案例包括：
半侵入脑电技术(ECoG)，采用神经外科手术方法将采集信号的柔性薄膜电极贴附在大脑皮层上，相比EEG减少了颅骨阻隔和头皮环境影响，可以应用于癫痫病灶术前精准定位。此技术路径国内最具代表性的是深圳先进院李骁健老师团队。
神经血管介入技术，即在颈部底部的静脉血管开一个微创窗口，将设计成血管支架状的脑机装置，通过静脉输送进入脑部血管，实现脑活动的记录和神经系统的刺激。目前，美国Synchron公司采用此技术拿到了FDA“突破性设备”的认证，并在推进瘫痪的临床试验中，使患者能够通过意识控制数字设备。
3.0 脑机接口的落脚点和未来在哪儿？
长期来看，BCI系统正在从简单的单向脑机接口(产生、获取解析脑信号)到人机交互，最后达到人机共融、协同决策的高智能状态。
Step1：接口的实现是脑机接口最底层的技术，包括信号采集和精准调控，也是现阶段主要突破的方向。
Step2：交互的实现，包括闭环控制及协同适应，它关注的是如何应用脑信号去做应用实践，并且能使大脑和外部设备实现双向互动。
Step3：终极目标是演进到脑机智能的状态，实现人机共融。
在接口与交互的实现阶段，脑机接口的应用可以概括为四个方向：监测、改善、替代和增强。监测是对大脑状态的实时监控与测量；改善主要针对康复领域，例如，脑疾病的症状缓解和运动功能的康复训练；替代指的是BCI系统输出可以取代由于损伤或疾病而丧失的自然输出，如外骨骼机械设备的操控、人工耳蜗等视听觉的替代；增强是针对健康人而言，实现身体机能的提升和扩展。
从落地场景来看，可以分为消费和医疗两大场景。
在消费层面，无创式脑机接口在睡眠改善、认知教育、游戏和安全状态监测(如安防、电力、铁路、交通等行业)具有广阔应用前景。睡眠改善瞄准的是当前中国超过3亿的睡眠障碍症患者。目前国内市场已经有一系列形态丰富的产品，比如睡眠仪、睡眠眼镜及睡眠贴等；认知教育在海外已经有非常成熟的市场应用，产品通过监测学生在学习时的脑电水平，来评估注意力的集中程度，并通过定期的神经反馈训练强化注意力，提高教育能效；游戏产业方面，可通过虚拟结合方式实现思维控制设备及游戏角色，伴随着AR/VR的落地将不断把市场蛋糕的做大；安全状态监测，通过监测大脑活动实现作业人员精神状态实时监测、精神健康筛查与测量、专注力和压力状态感知，从而让机械设备更加理解和配合人的工作活动和情绪状态，避免过度疲劳或不堪重负。
消费级的非侵入式BCI在国内仍处于起步阶段，麦肯锡《The Bio Revolution Report》预计未来10~15年或将出现新一代交互方式。届时，脑机接口产业在全球范围内每年直接产生的经济规模可达2000亿美元以上。
在医疗层面，作为一项颠覆性的技术，脑机接口已展现出巨大的价值潜力。非侵入BCI主要应用于脑疾病的早期筛查和辅助诊疗，如多动症、自闭症、抑郁症等。侵入式脑机接口的临床适应症更偏向于一些难治性脑部疾病，比如脑卒中、癫痫、肢体运动障碍等。
目前，侵入式BCI已经有了不少成功案例，2020年，浙大团队完成我国首例侵入式脑机接口临床试验，使得大龄高位截瘫患者成功操作机械臂实现进食。2021年，Synchron公司实现首个无线脑机接口设备植入人体并稳定应用，已帮助6位渐冻症患者恢复基本自理。正如前文提到的，临床层面想要实现更多应用落地，需要依托工程化难点的解决，包括电极、芯片、电极植入机器人、电池、微系统等，都是需要持续跟踪和关注的方向。
长期来看，脑机接口大面积地部署的前提，是实现高通量采集并对神经进行有效解码和编码。神经元群体编码理论中提到“当能够同时被记录的神经元数量达到10万量级的时候，或许人类对脑疾病和脑活动会有较清晰的认知。” 目前我们正在从 “千级”采集迈向“万级”采集的阶段。未来，如果要实现对触觉的感知对接可能需要万级通道，完全代替视觉可能需要百万级的通道。当人类860亿神经元中实现亿级的通路连接，可能最终会实现大脑和机器的无缝对接。
高级投资经理，专注数字科技产业
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