守得云开——显微镜的高质量国产替代值得期待 | CASVC 苹果π

显微镜是关键的基础科学仪器之一，它显著拓宽了人类对于微观世界探索的深度和广度。高端显微镜应用领域十分广泛，但国内对外依赖度很大，国内市场主要被国外巨头占据。本文是【高端科学仪器系列研究】第二篇（首篇为行业综述《高端科学仪器国产化需做好三个“接力” 》），作者聚焦显微镜行业，简述了显微镜的发展历史、技术分类以及高端显微镜国产化的难点和机遇。本文所述内容多为个人思考，如有不妥之处，欢迎批评指正！

核心观点：

• 显微镜在推动科技创新中占据了重要的地位，应用场景十分广泛。不同场景、不同用户对显微镜性能的要求不同，驱动了显微技术不断地演进，进而衍生出众多技术分支。

• 激光扫描共聚焦显微镜、双光子显微镜、超分辨荧光显微镜、电子束显微镜和离子束显微镜等高端产品对外依赖度很大，国内企业主要还是低端产品。

• 高端显微镜行业的人才十分稀缺，针对国内的企业，我们更看好有国际头部大厂长期工作经历且参与过高端产品技术研发的团队。

• “守得云开见月明”，实现科学仪器的高质量国产替代没有捷径，国内企业要将产品的性能稳定可靠放在第一位，踏踏实实做出好产品，这样才能在竞争中脱颖而出。

【以下为正文】

来源：中科院创投整理

01 分辨率：显微镜持续迭代升级的关键驱动力

显微镜性能中最重要的一个指标是分辨率，我们可以简单理解为能扩多大、看多小。光以波的形式传播，当一个点光源通过透镜在成像面聚焦为一个小光点时，不管物镜有多好，成像光点都会比实际的发光点大。这是因为光波在物镜光阑的边缘会发生衍射，将波前向外扩散。衍射光斑有一个明亮的中心点，以及环绕它的一系列亮度渐弱的衍射环，称为艾里斑。当两个点过于靠近，所成的像斑重叠在一起，就难以分辨出是两个点。因此，光学显微镜的分辨率存在一个极限（也称阿贝极限）。

来源：中科院创投整理

常见微观物体的尺寸比较

图片来源：Wikimedia Commons

显微镜已有数百年发展历史，为实现更高分辨率或为满足某些场景下的特殊需求（观测深度、活体观测、高通量观测等），显微镜技术已经衍生出很多技术分类。总的来看，为系统提升分辨率，可以大致分为两种途径。

（一）基于光学层面。一是用荧光标记样本，用波长更短的激光激发，由此衍生出了荧光显微镜(FM)、激光扫描共聚焦荧光显微镜(LSCM)、双光子显微镜等。二是超分辨荧光显微镜技术，具体有SIM、STORM、STED、PALM等技术。

（二）基于非光学层面。一是改变光源，用带电粒子束（电子束、离子束）作为光源，由此延伸出了电子束显微镜、离子束显微镜、双束电镜等。二是增加物镜的数值孔径NA，如浸入油镜或使用更大的物镜。三是避免衍射发生，采用近场成像技术，如扫描隧道显微镜(STM)、原子力显微镜(AFM)等。

从分辨率来看，激光共聚焦显微镜能够达到140nm，超分辨荧光显微镜可实现20nm，扫描电子显微镜能达到10nm以内，透射电子显微镜则可达到原子级别，小于1nm。

02  众生相：几种高端显微镜简介及国内参与者

常见显微镜分类及分辨率情况

1、激光扫描共聚焦显微镜。荧光显微镜用紫外光替代可见光做激发光源，样品用荧光染色，相较普通光学显微镜分辨率有很大的提高，但是焦平面以外的地方容易发虚，一般超过2μm厚的样品成像效果就很不好。激光扫描共聚焦显微镜，一方面通过增加照明针孔和探测针孔可以把焦平面以外的光过滤掉；另一方面，它是逐点扫描成像，具有光切片的能力，经过叠加后可重构出三维的效果，因此图像更加清晰、立体。国内有麦克奥迪、永新光学、舜宇光学等公司。

2、双光子显微镜。激光扫描共聚焦显微镜观测样本厚度通常需要在200μm以内，如果再厚一些就不行了。比如当前热门的脑科学研究，切片样本厚度通常能够达1mm。所谓“双光子”就是用两个长波长的光子，可以激发释放出一个短波长的光子。双光子显微镜用波长更长的红外光去激发，光毒性低，适合生物样品的深层成像及活体样品的长时间观察成像，广泛应用于脑科学、免疫学、肿瘤、胚胎发育等生物医学相关研究领域。例如，北京超维景的微型化双光子显微镜，可直接戴在小鼠的头上进行长时间观测成像。中国科学院苏州医工所在该领域也有相关技术成果。

3、超分辨荧光显微镜。激光共聚焦显微镜能够达到140nm的分辨率，双光子显微镜的分辨率要低于共聚焦显微镜。超分辨荧光显微镜则能够达到100nm以内，最低可实现20nm。从发展历史来看，比超分辨荧光显微镜出现更早的电子束显微镜虽然分辨率很高，但是其制样繁琐、处理过程容易造成样品破坏且无法进行活体成像，因此对于生物样本很不友好。超分辨荧光显微镜仍属于光学显微镜范畴内，可以对细胞-细胞、细胞-蛋白聚合物甚至细胞-小分子的相互作用进行空间和时间表征，也可以用来进行长时程的活体实时成像。其主要应用场景除基础研究之外，还有望用于药物筛选。国际上，蔡司、徕卡、奥林巴斯、尼康这四大家族都有推出超分辨荧光显微镜。国内，中国科学院生物物理所、中国科学院苏州医工所、北京大学在该领域有较深入的研究，目前国内也已出现超视计、纳析科技等初创公司。

2014年诺贝尔化学奖得主

（左）Eric Betzig，（中）Stefan W. Hell，（右）W. E. Moerner

来源：中科院创投整理

5、离子束显微镜。聚焦离子束(FIB)是将液态金属（大多数都用Ga，也有设备具有He和Ne离子源）离子源产生的离子束经过离子枪加速，聚焦后照射于样品表面产生二次电子信号取得电子像，或用强电流离子束对表面原子进行剥离，以完成微、纳米级表面形貌加工。通常是以物理溅射的方式搭配化学气体反应，有选择性地剥除金属、氧化硅层或沉积金属层。将FIB与SEM结合起来形成的FIB-SEM双束电镜系统，可实现边观测、边加工，主要用于透射电镜样本制备、电路修复以及芯片逆向工程。在该领域，赛默飞、蔡司市场占有率最高，国内参与者有惠然科技、屹东光学等。

03 卡脖子：对外依赖度大，电镜是长期受制于人的科学仪器之一

电镜是集成度很高的精密仪器，由多个系统组成。其中，电子光学系统是电镜的“神经”，决定了电镜的核心性能。再具体来看，电子光学系统又包括电子枪、电磁透镜、扫描线圈、样品室等部分。根据电子枪的材质和形状，电镜可分钨灯丝、六硼化镧和场发射三种类型。场发射电子枪相比于钨灯丝、六硼化镧，具有电子束斑小、高分辨率、稳定性好、使用寿命长等特点，因此场发射电镜属于高端产品。国内企业的产品主要还是钨灯丝电子枪，属于低端电镜产品。

来源：中科院创投整理

电镜属于典型的“卡脖子”科学仪器。《科技日报》列出的我国35项卡脖子技术中，电子束显微镜占据2项。有学者统计，2018-2020年度，中国科学院荣获国家自然科学奖（主要为可查使用仪器项目）的项目中，利用到的科学仪器有多项涉及到高端显微镜：高分辨透射电镜、球差透射电镜、氦离子扫描电镜、扫描探针显微镜、冷冻透射电镜等。

从竞争格局来看，扫描电镜领域，赛默飞、蔡司、日本电子、日立四家企业在我国的市占率合计在90%以上；国内只有中科科仪、国仪量子两家企业有了实质性的规模销售，但还是以钨灯丝扫描电镜为主；钨灯丝台式扫描电镜主要是泽攸科技。透射电镜、离子束电镜、场发射台式电镜，国内目前都是空白。据笔者不完全统计，北京大学、清华大学电镜室的电镜（透射电镜、扫描电镜、聚焦离子束电镜）品牌，主要是赛默飞、蔡司、日本电子、日立这四大家族。据业内专家介绍，目前受美国对我企业出口管制的影响，国内半导体行业企业、北京大学等高校已经难以再买到如赛默飞的高端电镜产品。

回顾历史，国产电镜起步并不算晚。笔者经过查阅文献了解到，20世纪60年代初，中国科学院科学仪器厂（现中科科仪），开始研制我国第一台自主设计的大型透射式电子显微镜DX-2。1975年，中科科仪又自主研制成功我国第一台扫描电子显微镜DX-3，主要指标达到当时国际先进水平，荣获中国科学院重大科技成果奖一等奖。在20世纪80年代以前，国产电镜数量基本与进口电子显微镜数量相当，原因在于当时电镜的需求量相对较小，每年约三四十台。进入90年代，电镜需求大增且在下游市场带动下，电镜技术突飞猛进，尤其在像差校正方面获得了重要的进展。与此同时，国外电镜进入中国市场，而我国电镜的研发投入不足，这样的多重因素导致现在电镜产业与国外的差距很大。

当前的电镜领域，国外巨头林立，国产电镜企业想要在高端产品上实现突破将面临两方面的挑战。

一是行业人才十分稀缺，进入壁垒高。细数目前国内几家电镜企业的创始技术团队，主要来自于汉民微测、ASML、蔡司等公司。2016年，荷兰半导体设备制造商ASML收购台湾汉民微测，部分人员出来创业，成立了聚束科技，之后又有人才流入东方晶源、纳克微束、惠然科技等公司。还有一些企业的团队，则主要是从蔡司、赛默飞等国际大厂出来的技术人员。

二是高端电镜存在诸多关键技术难点，如果缺少人才、资金支撑则难以攻克。首先，系统精密组装及调试就是一道很高的门槛；其次，电子枪、真空系统原研难度大，电子枪的加工精度达到了原子级。目前，热场发射电子的灯丝只有美国的FEI和日本Denka两家公司能够提供。再次，电子光路系统仿真及设计这一套系统理论和工具，决定了能否实现产品的持续迭代升级。

04 看未来：国产电镜迎来发展机遇期，值得期待

当前，实现科技自立自强已上升为国家意志，得益于政策端的大力支持，国产科学仪器行业迎来难得的发展机遇期。从投资者的角度，笔者看好国产电镜并充满信心。

（一）为什么看好电镜？

客户需求方面，据访谈业内人士了解到，受地缘政治影响，国外大厂售后周期拉长甚至断供风险很大，国内客户对使用国产电镜产品的意愿显著高于过往。竞争格局方面，目前国内的几家初创企业，在高端产品的进度方面相差不大，尚未形成稳定的竞争格局。市场空间方面，目前电镜在工业领域的应用占比已经超过科研客户，我们认为工业端的需求将给电镜行业带来持续可观的增量市场。归纳总结就是一句话：有国家政策大力支持、真实的国产替代需求、较大的市场增量空间且国内参与者竞争格局未定。

（二）看好哪类团队和公司？

一是有高端产品研发的实践经验。国内科学仪器行业过去的发展经验表明仅依赖于科研院所、高校，难以实现技术高效率的产业化、商业化。电镜行业人才供给很紧张，“见过猪跑、又吃过猪肉”的核心技术人才更是稀缺，因此开放创新是必由之路。我们相对更看好有国际头部大厂长期工作经历且参与过高端产品技术研发的团队。

二是有能力吃透下游客户需求并及时做出响应。电镜的下游覆盖了科研、工业客户，需求比较多元。这既要求公司能与客户进行同维度对话，又要求公司在电子光学系统、软件控制系统等方面有自主迭代的能力，根据不同需求提供定向优化的系列产品。

三是能持续吸引优秀人才加入。高端科学仪器国产化一定要坚持市场导向、开放创新，不能“闭门造车”。这要求企业有敏锐的市场嗅觉，既能团结人，又能留住人，核心是能做好人才激励机制。

最后，需要强调的是科学仪器的高质量国产化没有捷径，产品性能稳定可靠永远都是第一位的。“守得云开见月明”，只有踏实做好产品的企业，才有可能破除国产仪器“不敢用、不想用、用得少、反馈少”的恶性循环，进而在竞争中脱颖而出。