▎学术经纬/报道
在生物医学领域，如果一个研究方向能连续在顶级期刊上刊发论文，那其热门程度自然不言而喻。上周，张锋教授团队刚刚在《科学》杂志上报道了一种全新的CRISPR基因编辑工具。在昨日最新上线的《自然》论文中，又有一款CRISPR基因编辑工具横空出世。
与传统的基因编辑方法不同，这两项工具并不会简单粗暴地切开双链DNA，并期望同源重组机制对切开的位点进行修复。相反，它们利用的是全新的“转座子”系统。
在介绍最新研究前，我们先来看看经典的CRISPR-Cas基因编辑系统——在特定的基因组位点，一种酶会先在双链DNA上切开一个口子。然后根据研究人员们加入的参照序列，这些细胞会使用自身的DNA修复系统，把切开的口子修复成人们所期望的模样。
这套机制在过去已被证明行之有效，但也暴露出了不少潜在的问题，譬如许多细胞在修复DNA时，会引入一些错误。又譬如一些细胞在双链DNA断裂之后，会出现意想不到的副作用。
▲本研究的通讯作者Sam Sternberg教授（图片来源：哥伦比亚大学Sam Sternberg教授实验室官网）
“现在的工具就像是分子剪刀。它们能剪开DNA，但实际上的编辑工作是交给了细胞自身的修复机制，”本研究的通讯作者，哥伦比亚大学的Sam Sternberg教授说道：“你只能祈祷细胞能做好它们的工作。”
为了突破传统工具的局限，研究人员们决定引入不依赖细胞本身的基因编辑元件。而他们最终的发现来自一种看似很危险的生物——霍乱弧菌（Vibrio cholera）。
这种细菌因能引起霍乱而知名。但Sternberg教授与他的学生们在筛选潜在基因编辑元件时，发现这种细菌有着一种优良的特质——它们体内有一种“转座子”，也称跳跃基因。顾名思义，它们能够让基因发生“跳跃”，并整合到基因组的不同位点中。研究人员们指出，这种整合功能并不涉及同源重组修复，也就是经典CRISPR-Cas系统的编辑方法。
▲利用转座子技术定点插入DNA序列的示意图（图片来源：Sam Sternberg/Columbia University Irving Medical Center）
利用这种转座子，研究人员们开发了一种全新的基因编辑系统。与其说它是一把“剪刀”，不如说它是一管“胶水”。利用CRISPR体系，它前往基因组的特定位点。随后，它能以一种高度可控的方法，把外源基因整合入基因组。实验结果表明，他们能将任何不超过10kb的DNA序列插入到任何细菌基因组的特定位点。
“我们并没有简单引入DNA断裂，依赖细胞对其进行修复，” Sternberg教授点评道：“这套INTEGRATE系统直接将预先设定的DNA序列精准地插入到基因组的位点，这是许多分子生物学家追求数十年的结果。”
这套全新的工具也带来了全新的应用前景。研究人员们指出，这有望让CRISPR基因编辑工具在保持简便使用的同时，避免与DNA断裂相关的潜在副作用。下一步，研究人员们期待对其进行优化，测试它在不同细胞（包括哺乳动物细胞）中的基因编辑效果。
参考资料：
[1] Sanne E. Klompe, et al., (2019), Transposon-encoded CRISPR–Cas systems direct RNA-guided DNA integration, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1323-z
[2] New gene editor harnesses jumping genes for precise DNA integration, Retrieved June 12, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/cuim-nge061119.php
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