▎药明康德/报道
“在药物开发中，我们很多时候是在做无用功，而且整个行业弥漫着这样一种风气，大伙儿都一窝蜂地涌向相同类型的靶点，导致各种开发项目和药物看似琳琅满目，往往大同小异。”作为药物开发领域的一名资深人士，摸爬滚打了20多年后， Nancy Simonian博士痛心地指出了这样一种现实。
怎样才能破解疾病的更深层次奥秘，开发出创新药物？带着这样的思考，Simonian博士走进了怀特海德研究所（Whitehead Institute）Rick Young教授的实验室。Rick Young教授在基因表达控制研究领域颇有建树，他与科学同伴们的独特洞见，为攻克癌症及其他严重疾病提供了新的思路。
2013年，一家名为Syros Pharmaceuticals（前身为2011年创立的LS22）的创新型公司翻开了自己“人生”的第一页，其创始人之一便是Rick Young教授，而Simonian博士则出任该公司总裁兼首席执行官。如今，Syros已打造出业界领先的基因调控疗法平台，在开发“first-in-class”创新疗法的竞技场上初露锋芒。
▲Syros Pharmaceuticals公司总裁兼首席执行官Simonian博士
在人类基因组中，只有约2%的DNA序列最终编码生成蛋白质。人们曾一度认为，那些不编码蛋白质的DNA序列不过是无用的“垃圾”，但后来的研究不断证实，它们中有很多在细胞中发挥着重要的调控作用。
随着对基因组非编码区的认识不断深入，Syros成功开发出了自己的专有平台，旨在系统高效地分析与人类疾病有关的未开发DNA区域，以鉴定药物新靶点。其关注的焦点之一，便是超级增强子（super enhancer）。
▲超级增强子就像调光开关（图片来源：Syros公司官网）
所谓“超级增强子”，是具有转录活性增强子的一个大簇，富集高密度的关键转录因子、辅因子和增强子表观修饰标记，在发育和肿瘤等疾病发生过程中起到重要作用。2013年，Rick Young教授等人在研究中发现，虽然基因控制元件可能成千上万，但只有几百个“超级增强子”控制着关键基因，赋予各个细胞独特的属性和功能。 “超级增强子就像调光开关，可以打开、关闭、上调或下调，控制细胞中最关键的基因。” Simonian博士表示。这带给研究人员一种启示：如果能够控制这些超级增强子，是不是就有可能对付癌症之类的疾病？顺着这条思路走下去，Syros开发出了主要候选药物——SY-1425。
SY-1425瞄准的主要目标之一是急性髓系白血病（AML）。AML是一种骨髓性白细胞(而非淋巴性白细胞)异常增殖的血液恶性肿瘤，其特点是骨髓内异常细胞的快速增殖，影响了正常血细胞的产生，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等。在各种类型的白血病中，AML患者的5年生存率目前是最低的。研究发现，一部分AML患者携带着与RARA基因相关的超级增强子序列，这一序列导致细胞被锁在不成熟、不分化的增生状态。
SY-1425是一种“first-in-class”的选择性口服视黄酸受体α激动剂，它可以抑制已知与AML细胞增殖相关的基因，同时激活促进正常细胞分化的关键基因。临床前数据表明，SY-1425与AML的标准疗法联合具有协同抗肿瘤活性。2017年8月，美国FDA授予SY-1425孤儿药资格。目前，SY-1425正在2期临床试验中治疗初治AML和复发/难治型AML患者。
▲SY-1425的作用机制（图片来源：参考资料[2]）
在这项仍在进行的2期临床试验中，40名不适合接受标准化疗的AML患者接受了SY-1425与低甲基化剂阿扎胞苷（azacitidine）的联合治疗。这些患者的中位年龄为76岁，其中包含13名RARA阳性患者和4名IRF8阳性患者。截至2019年8月22日，在RARA阳性患者群中，获得完全缓解的患者比例为54%（包括分子学缓解和细胞遗传学缓解）。患者的缓解持续时间（DOR）最高达到344天，并有82%的患者实现或维持不依赖输血的状态。而在IRF8阳性的患者亚组中没有观察到患者的病情缓解。因此，RARA有望成为用于预测患者用药的最佳生物标志物。
Simonian博士表示，在此前的研究中，SY-1425还表现出了良好的耐受性，没有出现中性粒细胞减少的迹象，而中性粒细胞减少恰恰是AML联合治疗中常见的效应。
除了SY-1425，Syros亦在开发其他候选药物，代表性产品包括SY-5609。SY-5609是一种口服选择性细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）抑制剂，预期在2020年第一季度进入临床开发阶段。“自公司创立之始，我们就很重视CDK7选择性抑制剂的开发，因为CDK7是增强子的重要组成部分，控制着许多致癌转录因子的表达。” Simonian博士表示。事实上，Syros此前还开发过另一种选择性 CDK7抑制剂SY-1365，临床前研究表明，它可降低癌症驱动转录因子的表达水平，1期临床试验亦显示，接受了该药物治疗的部分晚期癌症患者病情保持稳定。不过，2019年10月，Syros宣布停止SY-1365的进一步开发，优先开发SY-5609。
▲Syros公司的研发管线（图片来源：Syros公司官网）
俗话说“众人拾柴火焰高”，Simonian博士指出，与药明康德这样的合作伙伴携手，对于Syros的发展至关重要。 “Syros依赖于药明康德等合作伙伴的能力，” Simonian博士说道：“我们的运营理念是让内部的科学家专注于我们擅长的部分，譬如基于基因组信息的计算工作，或是wet-lab的实验工作。而我们所有的四个研发项目都仰赖药明康德的药物化学能力。他们协助Syros把原料药（API）所需的药物中间体和起始物料进行规模放大，并帮助我们完成体内研究工作。”这些合作为Syros所有项目的顺利推进均提供了有力保证。
“Syros建立了这样一个平台，使人们能够更好地理解人类疾病和人类生物学，以及什么是合适的人群和合适的药物。最终，我们会更好地了解个体患者的疾病，并提供量身定制的治疗方法，”Simonian说，“我希望能找到治愈癌症的疗法，但与此同时，找出可以把某些癌症转变成慢性病、让患者过上相对正常的生活的药物，也非常关键。”Simonian博士认为，为了更好地应对疾病，需要开发出新的、不同的技术和工具，以提供靶点确证（target validation）。她希望在接下来的3-5年，Syros能够进一步发展壮大，将产品成功推向市场，造福广大患者。
人类征服疾病的前景如何？“我对未来很乐观，我确实认为现在是生物学的黄金时代，它将为有需要的患者带来丰硕的成果。”Simonian博士如此总结道。
参考文献：
[1] Redefining Therapeutics Through Control of Gene Expression, a Conversation with Nancy Simonian, M.D., President and CEO, Syros Pharmaceuticals. Retrieved September 11, 2019,from https://wxpress.wuxiapptec.com/redefining-therapeutics-through-control-of-gene-expression-a-conversation-with-nancy-simonian-m-d-president-and-ceo-syros-pharmaceuticals/
[2] SY-1425, a Potent and SelectiveRARα Agonist, in Combination with Azacitidine Demonstrates High Response Rates and a Rapid Onset of Clinical Responses in RARA-Positive Newly Diagnosed Unfit AML, Retrieved October 24, 2019, from https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_d99065342ec8af4b66f39445ebeeeb8a/syros/db/353/2208/pdf/SYROS_ESH+Poster+101819+FINAL.pdf
[3] Syros Announces New Data from Phase 2 Trial of SY-1425 in Combination with Azacitidine Demonstrating High Response Rates, Rapid Onset of Action and Favorable Tolerability Profile in RARA-Positive Newly Diagnosed Unfit AML Patients, Retrieved October 24, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191024005207/en/Syros-Announces-New-Data-Phase-2-Trial
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