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免疫疗法已经成为癌症治疗的支柱性疗法之一，在ESMO年会上，除了传统的免疫检查点抑制剂的临床结果，多家生物技术公司也报告了克服免疫检查点抑制剂耐药性的创新策略。
百时美施贵宝（BMS）公司公布了其PD-1抑制剂纳武利尤单抗（英文商品名Opdivo）与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（英文商品名Yervoy）联用，一线治疗局部晚期或转移性肾细胞（RCC）患者的长期随访结果。
3期临床试验CheckMate-214的5年随访数据显示，该组合疗法使患者的五年生存率达到48%。
对意向治疗（ITT）人群（n=1096）的分析显示了组合疗法（n=550）的长期获益：
总生存期（OS）：在ITT人群中，组合疗法的中位OS为55.7个月，而活性对照组为38.4个月（HR 0.72；95%CI：0.62-0.85）。组合疗法的5年OS率为48%，活性对照组为37%。
客观缓解率（ORR）：组合疗法组显示出比活性对照组更高的ORR（39%比32%）和完全缓解率（12%比3%）。此外，更多接受联合治疗的患者达到完全缓解，随后无进展（9.6%比2.4%）。
缓解持续时间（DOR）：组合疗法未达到中位DOR，活性对照组为24.8个月。
Phio Pharmaceuticals公司的INTASYL技术平台是一种自我递送的RNAi（self-delivering RNAi）技术平台。通过对双链RNA多重修饰，不但增加了它们的稳定性，而且让它们不需要载体，就可以直接被细胞吸收，在体内抑制mRNA的表达。
图片来源：Phio Pharmaceuticals公司官网
在ESMO年会上，该公司公布了靶向抑制BET蛋白BRD4和PD-1蛋白表达的自我递送RNAi疗法mPH-3861的动物实验结果。在肝细胞癌小鼠模型中，注射mPH-3861显著缩小肿瘤的体积。
▲注射mPH-3861导致小鼠体内肿瘤体积显著缩小（图片来源：Phio Pharmaceuticals公司官网）
而且在曾经被治愈小鼠中，再次植入同样的肿瘤也会受到小鼠免疫系统的排斥，显示这一疗法产生了长久的抗癌免疫力。
Instil Bio公司公布了自体非筛选肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TILs）在治疗对免疫检查点抑制剂耐药的晚期皮肤黑色素瘤患者的亚群分析结果。
TIL细胞是从身体各处迁移到肿瘤中，消灭肿瘤细胞的淋巴细胞。TIL疗法从患者切除的肿瘤中分离TIL细胞，在体外使用IL-2细胞因子促进它们的激活和增生，然后再输回到患者体内。
▲TIL疗法的生产过程（图片来源：Instil Bio公司官网）
在ESMO公布的患者亚群分析结果显示，在12名接受PD-1抑制剂治疗后疾病出现进展，并且对CTLA-4抑制剂ipilimumab也产生耐药性的患者中，7名患者（58%）获得客观缓解，其中1名获得完全缓解。在中位随访时间为45.5个月时，中位总生存期为21.3个月，接近一半的患者获得长期生存。
不良反应大多是暂时的，通常与清除淋巴细胞的化疗方案和接受TIL治疗后的高剂量IL-2疗法相关。
目前Instil Bio公司正在进行2期临床试验，检验该公司的TIL疗法治疗黑色素瘤患者的效果。
Second Genome公司公布了该公司从微生物组中发现的创新多肽疗法SG-3-00802的临床前实验结果。该公司的独有技术平台旨在通过对微生物组的遗传学分析，发现细菌生成的候选多肽或蛋白疗法。
图片来源：Second Genome公司官网
在对抗PD-1疗法产生耐药性的小鼠模型中，SG-3-00802与抗PD-1抗体联用，显著提高了CXCL10细胞因子和CD8阳性T细胞的水平，同时缩小了肿瘤体积并延长动物的总生存期。
而且，肿瘤完全消失的小鼠会对再次移植的肿瘤细胞产生免疫排斥反应，显示SG-3-00802和抗PD-1抗体的组合产生了长效的抗肿瘤记忆。
对SG-3-00802作用机制的研究显示，它可以通过增强CXCR3的活性，导致淋巴细胞迁移的增加。
Second Genome公司计划在2022年递交IND申请，将SG-3-00802推入临床开发阶段。
[1] Five-Year Data from CheckMate -214 Show Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) Demonstrates Longest Median Overall Survival Currently Reported in Phase 3 Trial of Patients with Previously Untreated Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma. Retrieved September 16, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210916005245/en/Five-Year-Data-from-CheckMate--214-Show-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-Demonstrates-Longest-Median-Overall-Survival-Currently-Reported-in-Phase-3-Trial-of-Patients-with-Previously-Untreated-Advanced-or-Metastatic-Renal-Cell-Carcinoma
[2] Phio Pharmaceuticals Presents Data at ESMO 2021 Demonstrating Persistent Anti-Tumor Immunity with Intasyl Dual-Targeting PD-1 and BRD4. Retrieved September 16, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/phio-pharmaceuticals-presents-data-at-esmo-2021-demonstrating-persistent-anti-tumor-immunity-with-intasyl-dual-targeting-pd-1-and-brd4-301378189.html
[3] Second Genome Presents Preclinical Data at ESMO 2021 Demonstrating that a Novel Microbiome-Derived Peptide, SG-3-00802, Reverses Resistance to Anti-Programmed Death Protein-1 (PD-1) Therapy. Retrieved September 16, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/second-genome-presents-preclinical-data-at-esmo-2021-demonstrating-that-a-novel-microbiome-derived-peptide-sg-3-00802-reverses-resistance-to-anti-programmed-death-protein-1-pd-1-therapy-301378210.html
[4] Instil Bio Presents Subset Analysis of Patients with Checkpoint-Refractory Advanced Melanoma from Compassionate Use Study at 2021 ESMO Congress. Retrieved September 16, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/09/16/2298280/0/en/Instil-Bio-Presents-Subset-Analysis-of-Patients-with-Checkpoint-Refractory-Advanced-Melanoma-from-Compassionate-Use-Study-at-2021-ESMO-Congress.html
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