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提到肌萎缩侧索硬化（ALS），读者们可能听说过“冰桶挑战”，这一曾经风靡社交媒体的募捐活动，引发了人们对ALS（又名渐冻人症）的关注。著名物理学家霍金教授曾经在漫长岁月中与ALS勇敢斗争。这种疾病的患者大脑和脊柱的运动神经元会不断死亡，导致患者的肌肉无力和瘫痪，从无法行走到无法说话、吞咽、呼吸。ALS患者在确诊后平均寿命只有四年。
虽然ALS早在150多年前就被发现，然而目前这一疾病领域只有两款FDA批准的疗法，患者迫切需要创新治疗选择。生物医药界也在探索创新ALS治疗手段，下面是近期的一些进展。
哥伦比亚大学和n-Lorem基金会合作，开发个体化反义寡核苷酸疗法
近日，哥伦比亚大学宣布与n-Lorem基金会推出一项名为“沉默ALS”（Silence ALS）的倡议，将合作开发个体化反义寡核苷酸疗法，用于治疗ALS的罕见遗传类型。这一倡议将聚焦于携带超级罕见基因突变的ALS患者。
虽然大多数ALS患者的病因不明，但是有10~15%的患者是由于基因突变，导致对运动神经元产生毒性的蛋白的产生。针对这些患者，一种有希望的治疗策略是使用反义寡核苷酸（ASO）。它们通过与RNA结合，能够防止它们翻译生成有毒蛋白。
这一项目将聚焦于通过哥伦比亚大学的ALS家庭项目（ALS Families Project）发现的个体，他们携带ALS相关基因突变，但是尚未表现出症状。项目的目标是使用ASO在患者疾病进程早期进行治疗。这一项目将为患者无偿提供个体化疗法。
“这一项目将针对携带非常罕见基因突变的患者，创建将诊断和治疗连接起来的最有效流程。” n-Lorem创始人兼首席执行官Stanley Crooke博士说，“我们很高兴与哥伦比亚大学合作，为患有这些罕见ALS类型的患者带来希望和治疗手段。”
靶向CD40配体信号通路，创新疗法2期临床结果积极
今日，Eledon Pharmaceuticals宣布，其在研疗法tegoprubart在治疗ALS患者的2a期临床试验中获得积极结果。Tegoprubart表现出良好的耐受性，并且显示出与靶点相互作用，并且降低炎症相关生物标志物水平的作用。
Tegoprubart是一款人源化单克隆抗体，靶向CD40配体（CD40L）。CD40L与ALS患者中的外周免疫反应和神经炎症增强有关。通过抑制CD40L介导的信号通路，tegoprubart可以降低神经炎症，延缓疾病进展。
图片来源：Eledon Pharmaceuticals官网
这一2a期临床试验的主要终点为检验tegoprubart的安全性和耐受性。试验结果显示tegoprubart达到主要终点，在不同剂量组中，不良事件平均分布，tegoprubart的耐受性良好，没有发现与药物相关的严重不良事件。在低于5%的患者样本中发现抗药物抗体，所有抗药物抗体滴度较低，不影响tegoprubart的药物水平。
在较高剂量的患者组中，生物标志物检测显示tegoprubart与靶点产生相互作用。而且在32种不同炎症生物标志物中，tegoprubart剂量依赖性显著降低23种生物标志物的水平，包括TNF-α，C反应蛋白（CRP）等等。此外，与靶点相互作用和炎症生物标志物的降低与疾病进展指标的延缓趋势具有相关性。
“神经炎症是ALS病理发生和进展的驱动因素之一。抑制炎症反应的能力可能转化为临床获益。” 休斯顿卫理公会神经病学研究所（Houston Methodist Neurological Institute）的Stanley H. Appel博士说，“这些结果显示了tegoprubart作为ALS潜在疗法的令人兴奋的潜力。”
每年6月21日是世界渐冻人日。值此之际，药明康德将举办“让科学引领”罕见病系列公益论坛之肌萎缩性侧索硬化（ALS）和神经肌肉疾病（NMD）专场，超过20位全球重磅嘉宾将从未竟医疗需求、新药研发现状与前沿模式、攻克顽疾的未来蓝图等多个视角共同探寻创新之路，为变革ALS和NMD的疾病管理汇聚合作力量。
本次药明康德ALS和NMD公益论坛面向全球观众，考虑到不同国家和地区观众的观看需求，将在6月21日和6月25日分设适宜的播出时间。论坛不收取任何参会费用。长按识别下方二维码，或点击文末“阅读全文/Read more”，即可报名参会。
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参考资料：
[1] New Initiative to Develop Personalized Therapies for People with Rare Genetic Forms of ALS. Retrieved May 31, 2022, from https://www.cuimc.columbia.edu/news/silence-als-develop-personalized-therapies-people-rare-genetic-forms-als
[2] Eledon Announces Positive Topline Results from Phase 2a Trial of Tegoprubart Demonstrating Safety, Target Engagement, and Biomarker Response in Patients Living with Amyotrophic Lateral Sclerosis. Retrieved May 31, 2022, from https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/31/2453029/0/en/Eledon-Announces-Positive-Topline-Results-from-Phase-2a-Trial-of-Tegoprubart-Demonstrating-Safety-Target-Engagement-and-Biomarker-Response-in-Patients-Living-with-Amyotrophic-Later.html
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