▎药明康德内容团队编译整理（来源：Endpoints News）

近两年来，安进公司和Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制剂先后获得美国FDA的加速批准，为攻克KRAS这一历史上“不可成药”的靶点带来新的突破。在今年的AACR年会上，多家公司展示了靶向KRAS的在研疗法，它们也代表着靶向KRAS获得突破后的新前沿。

目前获批的KRAS抑制剂仅限于其它治疗失败的患者，肿瘤迅速产生的耐药性和获批疗法的不良反应也限制了它们的应用。新一代KRAS疗法正在提高疗效、降低毒性和耐药性方面进行探索。在AACR年会上，礼来公司（Eli Lilly and Company）首次公布了KRAS G12C抑制剂LY3537982的1期试验数据。礼来旗下Loxo Oncology公司的首席医学官David Hyman博士表示，这款药物在临床试验中只需要每天两次50 mg的低剂量就可以产生疗效，显著低于获批KRAS抑制剂。临床试验的安全性数据也显示，在LY3537982单药治疗组中，仅4.8%患者发生≥3级治疗相关不良事件。这些数据有助于将LY3537982与其它标准治疗联用，一线治疗癌症患者。

安进和Mirati公司也在开发基于KRAS抑制剂的一线组合疗法。Mirati公司首席医学官Alan Sandler博士在接受行业媒体Endpoints News采访时表示，Krazati与其他药物（如西妥昔单抗和帕博利珠单抗）的联合治疗耐受性良好，最近已被纳入指南，用于治疗携带KRAS G12C突变和中枢神经系统转移的NSCLC患者。

多家公司也在开发新一代KRAS G12C抑制剂。罗氏（Roche）在AACR年会上报告了其新一代KRAS G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）的1期临床试验结果。Revolution Medicines公司的KRAS G12C抑制剂RMC-6291也处于1期临床开发阶段。它的独特之处在于是一款与激活状态的KRAS突变体结合的靶向疗法。具有抑制KRAS G12C突变体的独特作用机制。此前大部分KRAS G12C抑制剂通过将突变体锁死在失活状态，抑制信号传导。

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另外一些公司则将目光投向其它KRAS突变体，比如KRAS G12D，这是另一种常见的KRAS突变体。在AACR年会上，生物技术公司Affini-T Therapeutics带来了其靶向KRAS G12D突变体的T细胞受体（TCR）细胞疗法的临床前数据。

该公司首席执行官Jak Knowles先生表示，其靶向KRAS G12D的候选药物在小鼠体内表现出“彻底根除肿瘤”的潜力。他预计该项目明年将进入临床。

Quanta Therapeutics在AACR披露了靶向KRAS G12D的研发项目和泛KRAS抑制剂的临床前数据。首席执行官Perry Nisen先生说，这两个候选药物都已进入支持IND申请研究，泛KRAS抑制剂可能在2024年第一季度进入临床。

安斯泰来（Astellas Pharma）在AACR介绍了其靶向KRAS G12D突变体的蛋白降解剂。

这些研究仍然处于早期阶段。不过丹娜－法伯癌症研究所的Pasi Jänne博士表示，这些研究会帮助解释KRAS靶向疗法能否在其它癌症类型中也产生作用。“我们需要看到靶向其它KRAS突变体药物的活性，也需要了解它们能否在不同癌症类型中起作用。”他说，“未来两年里我们希望这些临床问题中的一部分可以得到解答。”

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参考资料：

[1] Discovery of MRT-2359, an orally bioavailable GSPT1 molecular glue degrader, for MYC-driven cancers. Retrieved April 18, 2023, from https://ir.monterosatx.com/static-files/e0a80d5c-bbd4-424e-ade9-472448311ef9

[2] The Discovery and Characterization of CFT1946: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable Degrader of Mutant BRAF for the Treatment of BRAF-driven Cancers. Retrieved April 18, 2023, from https://ir.c4therapeutics.com/static-files/836536ab-b8be-450b-96f1-c76e00121c37

[3] Nurix Therapeutics Presents Data at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting Highlighting Activity of its BTK Targeted Protein Degraders, NX-2127 and NX-5948, against a Broad Range of BTKi Resistance Mutations. Retrieved April 19, 2023, from https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-data-american-association-cancer

[4] Orum Therapeutics Unveils New Program At AACR 2023, Highlighting Cbl-B Inhibitor-PD-1 Conjugate, And Presents New Data Supporting Clinical Development Of Two GSPT1 Programs. Retrieved April 19, 2023, from https://www.orumrx.com/newsall/2023/4/14/orum-therapeutics-unveils-new-program-at-aacr-2023-highlighting-cbl-b-inhibitor-pd-1-conjugate-and-presents-new-data-supporting-clinical-development-of-two-gspt1-programs

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