▎药明康德内容团队报道

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日前，信达生物宣布其GLP-1R/GCGR双激动剂玛仕度肽（mazdutide，IBI362）高剂量9 mg方案在治疗中国肥胖受试者的2期临床研究中达到24周主要终点，并在上午召开的电话会议上对该数据进行了详细解读。

“数据显示，9 mg玛仕度肽治疗方案在平均BMI 34.3 kg/㎡的中国肥胖人群中，治疗24周后相对于安慰剂减重幅度可达15.4%（14.7kg），并表现出了良好的耐受性和安全性，这是玛仕度肽总体适应症开发策略与生命周期管理中重要的一步。”信达生物临床开发副总裁钱镭博士在接受药明康德内容团队采访时表示。

玛仕度肽拟开发用于治疗2型糖尿病、肥胖等疾病。在肥胖适应症方面，此前该药已在针对中国超重或肥胖受试者的1b期临床研究高剂量（9 mg和10 mg）中取得积极结果，相关数据已在柳叶刀子刊eClinicalMedicine在线发表。2022年6月，信达生物宣布玛仕度肽在一项针对中国超重或肥胖受试者的2期临床（3.0 mg组、4.5 mg组、6.0 mg组）中达到主要研究终点，与安慰剂对比，6 mg玛仕度肽半年的治疗可以给患者带来12.6%的体重降幅。

本次，信达生物公布的是9 mg玛仕度肽方案治疗肥胖的2期临床数据。作为一款GLP-1R/GCGR双激动剂，玛仕度肽在治疗肥胖方面有哪些优势？对于肥胖患者，本次公布的临床数据意味着什么？围绕非肿瘤领域，信达生物还有望在未来迎来哪些新的进展？带着这些问题，我们采访了钱镭博士。钱镭博士现任信达生物医学科学与临床运营（非肿瘤）副总裁，负责糖尿病、心血管、免疫与眼科等领域的创新药开发策略与执行。

图片来源：信达生物提供，药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：玛仕度肽治疗肥胖的原理是什么？它有望解决目前肥胖治疗中的哪些难题？

钱镭博士：玛仕度肽是一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）双激动剂。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽，它利用脂肪酰基侧链延长作用时间，从而允许每周给药一次。玛仕度肽的作用机制与胃泌酸调节素（OXM）相似，通过GLP-1R和GCGR的结合和激活介导。该产品可能具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等GLP-1R激动剂的作用，以及增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等激活GCGR的效应。

另一方面，玛仕度肽可提供更加简洁的给药方案，仅需两步剂量滴定即可达到稳定维持剂量。该产品一周一次的给药方案和注射全程不见针头的创新自动注射器的应用，均有望改善患者的生活质量和依从性。

药明康德内容团队：对于肥胖患者，本次披露的9 mg玛仕度肽临床数据有何意义？

钱镭博士：根据《中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南（2019）》：患者在BMI≥37.5 kg/m²时需要积极手术；对于32.5 kg/m²≤BMI<37.5 kg/m²的患者，一线治疗推荐代谢手术治疗。而决定是否推荐手术的BMI切点在西方人群中为“>40kg/m²”。这意味着中国有更大范围的肥胖患者需要手术治疗。其次，手术治疗存在明显的局限性，它是一个有创伤的治疗方法，患者会面临并发症风险、心理抵触、体重反弹等一系列问题。因此，肥胖患者急需新的治疗选择。

信达生物本次公布的是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，旨在中国肥胖受试者（BMI≥30.0 kg/㎡）中评估9 mg玛仕度肽方案的疗效和安全性。该研究共纳入80例受试者（平均BMI为34.3 kg/㎡），入组受试者按3：1的比例随机分配至9 mg玛仕度肽组或安慰剂组，接受每周一次治疗至24周，研究的主要终点是治疗24周后与安慰剂相比受试者体重相对基线的百分比变化。这项研究还将延长治疗至48周。

本次公布的临床数据显示，9 mg玛仕度肽在中国肥胖受试者中的减重疗效优于安慰剂，在减重方面继续表现出了潜在“best-in-class”的疗效：

1）治疗24周后，9 mg玛仕度肽组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值达-15.4%；体重较基线的平均变化与安慰剂组差值为-14.7 kg；同时，9 mg玛仕度肽组分别有81.7%、65.0%、31.7%和21.7%的受试者体重较基线下降至少5%、10%、15%和20%，而安慰剂组无受试者体重降幅达到5%及以上。

2）玛仕度肽是基于肥胖程度开发的个体化给药方案的药物。其中，6 mg剂量针对更低体重基数起点的肥胖，主要为了满足更广泛的、起点更低的广阔肥胖人群或特定超重人群。本次公布的9 mg剂量主要适用于中重度肥胖且需手术治疗的人群，且展现出了可以媲美减重手术的减重幅度。这两个方案都在仅24周内就取得了非常亮眼的减重数据，并观察到下降趋势仍在持续，我们预计更长的给药周期将带来更高的体重降幅。

3）安全性方面，截至目前，9 mg玛仕度肽治疗组整体耐受性和安全性良好，治疗组停止治疗率整体低于安慰剂组，无受试者因不良事件提前终止治疗，无严重不良事件发生。

当前，针对中重度肥胖人群的减重治疗手段是极其匮乏的，单靶点GLP-1类药物在此类人群中的疗效有限，即使治疗一年也很难达到对比安慰剂较基线减重15%的效果。9 mg玛仕度肽治疗方案在2期临床中的积极数据，意味着它有望为中国中重度肥胖人群带来相较减重手术更理想的治疗方案。

药明康德内容团队：在肥胖适应症方面，信达生物对玛仕度肽的下一步开发计划是什么？

钱镭博士：目前，玛仕度肽正在中国超重或肥胖受试者中开展6 mg方案3期注册研究（GLORY-1）。按照目前的临床研究进度，信达生物计划在2023年底或2024年初向中国国家药监局（NMPA）提交上市申请。此外，本次9 mg玛仕度肽的2期临床研究也会继续进行至48周。我们也会启动9 mg玛仕度肽方案的3期临床研究。

值得指出的是，国际上同类减重产品注册研究的主体受试人群以体型更大的西方高加索人群为主，中国人群往往纳入有限，而玛仕度肽的注册临床研究则会提供更加具有中国人群代表性的临床证据，对中国人群的肥胖治疗更具临床指导意义。我们非常期待这项3期临床研究的结果，也期待我们能够早日为超重和肥胖人群提供更友好、更有效和更安全的临床药物选择。

药明康德内容团队：肥胖之外，信达生物还在探索玛仕度肽治疗哪些疾病的潜力，目前的进度是怎样的？

钱镭博士：在糖尿病领域，玛仕度肽也已取得很多积极进展。2022年7月，玛仕度肽已在一项针对中国2型糖尿病受试者的2期临床研究中达到主要终点。数据显示，在第20周时，6 mg玛仕度肽组有49%的受试者达到体重降低超过5%且糖化血红蛋白（HbA1c）低于7%；而对照组仅有12%达到同样效果，安慰剂组更是无受试者达到此效果。今年初，信达生物已经在中国启动了玛仕度肽治疗2型糖尿病的3期临床研究（DREAM-1和DREAM-2）。

除了糖尿病、肥胖，已有研究发现，GLP-1相关疗法也有望为肿瘤、心衰、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿尔茨海默病等疾病带来获益。基于这些研究进展，信达生物也将会做一些研究分析，适时开展相应适应症的探索。

药明康德内容团队：在非肿瘤领域，信达生物的整体开发策略是什么？未来还有望迎来哪些里程碑进展？

钱镭博士：肿瘤是信达生物起步和主要布局的治疗领域之一，我们已经在肿瘤领域建立起了丰富的管线和深厚的基础。在肿瘤领域之外，我们已建立几大慢病领域的产品组合，涵盖代谢与内分泌、自身免疫、眼科等疾病领域。

在代谢及肥胖疾病领域，玛仕度肽多项注册性3期临床正在进行中，该产品的研发将为我们进入该领域打下坚实基础。信达生物将持续拓展后续管线，通过对疾病科学的深刻理解和专业的商业化策略，以自研和合作的两种方式，研选具有差异化和竞争力的高创新性分子，实现在这个领域稳固的品牌价值、管线生命周期和可持续发展。

其它的重要产品和里程碑进展还包括：托莱西单抗，一款靶向PCSK9的单克隆抗体，已向中国国家药监局递交新药上市申请，拟开发治疗高胆固醇血症；IBI311，一款抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体，已在中国进入3期注册临床，拟开发用于治疗甲状腺眼病；picankibart（研发代号为IBI112），一款抗白介素23p19亚基（IL23p19）抗体，已经进入3期注册临床研究，拟开发治疗银屑病，该产品已经在2期临床中显示出长间隔给药和长期疗效维持的优势；IBI128，信达生物从LG化学公司引进的黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）抑制剂，它是新一代痛风高尿酸血症候选分子，预计将在2023年年底或者明年初进入3期注册临床。

在信达生物，我们希望发展慢病领域的创新优势与长期壁垒，使非肿瘤领域与肿瘤领域的研发与商业化齐头并进，共同推动公司可持续和多样化的长期成长空间。希望与各位伙伴一起成就“拯救生命和提高生命质量"这份伟大的事业。