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老得更快，但一辈子不生癌？消除了著名的致癌基因后，出现了意想不到的结果……

药明康德

2023-07-30

导读：学术经纬

▎药明康德内容团队编辑

人们常说癌症是一类“老年病”，因为很多癌症的发病风险随着年龄增长而变高。有数据显示，70岁老人的患癌风险是20岁年轻人的100倍以上。随着社会平均寿命的延长，得癌症的人数也在增多。

年龄越大，癌症发病率越高，与体内癌基因的激活有很大关系。在对癌症的长期研究中，科学家发现有一类基因对细胞的生长发育有极大影响，而随着年龄增长，这类基因上发生的突变逐渐积累，就可能导致细胞生长失控，成为癌细胞。

被广泛研究的MYC基因就属于这类癌基因。人类癌症中，MYC基因突变也是最常见的基因突变之一。该基因编码的MYC蛋白，在多达70%-80%的肿瘤中出现异常的过量表达。因此，MYC在癌症治疗中一直是最具吸引力的药物开发靶点之一。

图片来源：123RF

匹兹堡大学医学中心的Edward V. Prochownik教授与其同事也在努力开发靶向抑制Myc蛋白的药物，希望找到减缓甚至逆转肿瘤生长的方法。然而，在他们的一项新研究中，当研究人员将小鼠全身的Myc基因消除后，却意外发现了这一致癌基因与衰老之间的关联。研究结果日前发表在《细胞》子刊Cell Reports上。

Myc基因编码的蛋白作为转录因子在细胞中发挥重要作用，如果在小鼠胚胎时期将该基因消除，小鼠胚胎无法正常发育，出生前就会死亡。也因为如此，对于出生以后Myc的正常作用，人们知之甚少。

新研究中，Prochownik教授的研究团队在小鼠断奶后（大约1个月大）设法使它们全身的Myc基因失活。这些小鼠并没有像胚胎期缺失MYC基因那样很快死亡，用研究人员的话说，他们松了一口气。

然而几周过去，研究人员注意到了意料之外的现象：这些小鼠“未老先衰”了。年纪轻轻就毛发脱落，毛色发白，动作不协调，肌肉力量不足，活动能力也不如同龄小鼠。进一步检查它们的代谢指标，也出现了许多通常在老年小鼠身上才有的血脂异常、肝脂肪变性、线粒体功能障碍等特征。

▲缺少MYC基因的小鼠（左）毛发灰白，比同龄小鼠更显老（图片来源：参考资料[2]；Credit：Taylor Stevens）

更令人费解的是，尽管老得快，这些小鼠活得久，寿命比野生型小鼠长了20%。

在它们“寿终正寝”后，研究人员逐一做了解剖，发现普通小鼠近60%患有肿瘤，但Myc缺失小鼠只有不到20%有明显肿瘤。也就是说，Myc缺失小鼠癌症终生患病率更低，可能是它们寿命更长的重要因素。

对发生了肿瘤的Myc缺失小鼠进一步分析还显示，那些肿瘤大多重新表达了Myc，说明肿瘤很可能来自一开始侥幸逃脱药物作用而没能完全失活的小部分细胞。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究作者在论文中指出，这些结果进一步说明Myc基因对于癌症的发展非常重要，但也提醒治疗癌症的研究者，在临床应用Myc抑制剂时需要更谨慎，特别是在治疗儿童癌症时，注意是否会出现加速衰老的副作用。

研究团队还分析了来自年轻人、老年人和小鼠的数千个组织样本。在人和小鼠中，Myc表达都随着正常衰老而逐渐下降。研究人员推测，Myc自然水平较低的人可能比水平高的人衰老得更快。

参考资料：

[1] Wang et al., 2023, Premature aging and reduced cancer incidence associated with near-complete body-wide Myc inactivation. Cell Reports Doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112830

[2] UPMC and Pitt researchers identify link between cancer-causing gene and aging. Retrieved July 25, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/996544

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