造血干细胞表达的一种激酶一旦发生突变，可产生不受控制的信号传导，使AML肿瘤细胞快速生长和增殖，是AML进展的关键驱动因素。基于这样的机制，针对这种激酶的抑制剂成为AML靶向治疗的重要策略，目前已有多款获批疗法问世。

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使用这些抑制剂治疗AML患者，最初往往可以产生获得良好的效果，然而在缓解期之后，患者可能出现适应性耐药而复发，患上难治性AML。近期的研究发现，一条代偿信号传导通路是AML出现适应性耐药的关键分子机制。因此，有效地选择性抑制和阻断这条适应性耐药的关键信号通路，对于获得持续缓解十分重要。

2024年，针对这条通路，一项研究找到了3种具有选择性抑制作用的化合物。细胞实验显示，这些化合物能有效、完全抑制下游信号产生，并有效抑制相关突变肿瘤细胞系的生长。其中一个化合物还表现出了良好的药代动力学特性，并在AML小鼠模型中展现出良好的效力。

在最新研究中，研究团队以这款化合物为新的起点，进一步通过结构优化降低了早期化合物对心脏的毒性风险。论文指出，早期化合物虽然能有效抑制这些信号通路，但也会阻断钾离子通道蛋白hERG。hERG是一种控制心脏电活动的电压门控钾通道，如果被药物意外阻断，可能引发心律失常。因此，尽可能减少对hERG的阻断是药物研发中的重要一环。

为了降低对hERG的阻断作用，同时保持对关键靶点的有效抑制，研究团队进行了一系列结构优化。

最终，研究发现了3个具有靶向抑制性、能降低对hERG阻断作用、并且具有良好ADME特性的化合物。在进一步的体内外分析中，其中一个化合物脱颖而出，表现出更高的激酶选择性，在大鼠药代动力学实验中也展示出最佳的药代动力学曲线。

在动物模型实验中，该化合物延长了AML小鼠的生存时间，在等效剂量和相似浓度下，其中位生存期延长显著优于接受对照药物治疗的小鼠。由此，该化合物展现出良好的临床应用前景，有望开发出治疗AML的潜在新药。

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论文指出，研究团队报道了一系列相关激酶抑制剂的优化。该系列的关键化合物对目标靶点具有强效和选择性抑制作用，减少了对hERG的阻断，具有良好的ADME和药代动力学特性。目前，该系列化合物的进一步优化工作正在进行中。期待这些新突破未来将为白血病患者带来延续生命的崭新曙光。