编者按：DNA损伤修复通路是维系癌细胞生存的“生命线”。在一些肿瘤细胞中，该通路已存在严重缺陷，而FEN1正是这些细胞维持DNA修复能力的关键“补丁”。因此，针对FEN1抑制剂的开发，有望为DNA损伤修复缺陷型癌症开辟新型治疗路径。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进癌症等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
癌症仍是全球范围内的主要死亡原因之一。根据CA：A Cancer Journal for Clinicians期刊的统计数据，仅2022年，全球就记录了约970万例癌症死亡和近2000万例新发病例，疾病负担依旧沉重。
癌症的发生与人体细胞内的DNA损伤密切相关。DNA如同细胞的“生命密码”，一旦受损，细胞会启动修复程序。但如果修复机制失灵，错误不断累积，就可能导致细胞生长失控，最终形成肿瘤。
有趣的是，很多癌细胞自身的DNA修复能力就有缺陷。科学家们由此想到：如果能再抑制癌细胞中其他的DNA修复通路，“双管齐下”，就可能更有效地杀死癌细胞。由此衍生出的抗癌策略被称为“合成致死”。
在众多DNA修复因子中，FEN1是一种在DNA复制与修复中发挥核心作用的核酸内切酶，它对于维持基因组稳定至关重要。
已有研究发现，FEN1在多种肿瘤中表达异常，并且FEN1的抑制与BRCA1/BRCA2等基因缺陷之间存在合成致死关系。同时，FEN1抑制剂与PARP抑制剂等DNA损伤修复通路相关药物联用也展现出协同抗肿瘤潜力。因此，FEN1成为同源重组缺陷型（HRD）肿瘤的潜在靶点。
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近日，一项研究介绍一种新型FEN1抑制剂化合物的发现。研究显示，该分子在效力、选择性、细胞活性和口服生物利用度等方面均达到较高水平。药代动力学实验进一步表明，该化合物在多种临床前动物中展现出3–4小时的半衰期；其体外安全性表现也较为理想。
在BRCA2敲除的癌症动物模型中，该化合物单药并未显著抑制肿瘤生长。但当其与PARP1/2抑制剂联合使用时，肿瘤生长抑制率超过90%，并能在近一个月的给药周期内有效抑制肿瘤生长，显示出明确的协同作用。
安全性评估显示，无论单药还是联合给药，该化合物在试验剂量下均具有良好的耐受性。
总体来看，这项研究验证了FEN1抑制剂对抗HRD肿瘤的潜力，同时为后续其他核酸酶抑制剂的设计与优化提供了参考。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
期待随着更多具有更高选择性、更优药代特性的新型药物分子问世，DNA修复通路异常相关的肿瘤患者将迎来更多精准的治疗选择。
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