案例分析之新引进品种的清洁参数设定

近期公司生产任务急剧下降，由于我单位没有跟上国家集采和一致性的步伐，中标品种少，目前公司高层也意识到了这一点，所以从现在开始节前缩食，把资金向研发投。但研发投入也是一个漫长的过程，一时不会见到成果，但目前公司也要生存下去。因此单位特成立了对外合作部，专门寻找代加工的活，这也算是转型吧。

这不上个月我单位软胶囊生产线拟引入一个产品，引入前需要进行多品种共线分析，根据最新发布的药品共线生产质量风险管理指南的要求，初步判定是可以共线的，但引起品种的清洁难度好像更大，批用油量是现有品种的两倍，API投的比例也多，现有的清洁规程可能不适用了，对此我们需要重新制定一个新的清洁规程，专门用于该品种的规程。

在原有清洁规程的基础上展开了如下分析以下是对于我们1500L配液罐的清洁参数的研究，拿配液罐举例是因为这个设备是共线生产用的最大的设备，其它的像模具、药液管路、桶，甚至定型用转笼，我们都做成了专用设备或工具，因此交叉污染的可能性小一些。这个配液罐还是一个CIP清洁的，因此参数可以固定下来，以后清洁重现性也会好一些。

该罐主要用于软胶囊压丸前的药液配制，新增品种物料有植物油、粉状API和一小部分辅料。罐体呈圆柱形，不锈钢材质，内壁机械抛光，外部带有夹层用于物料配液、清洁过程的加热和冷却，搅拌浆有上、中、下三片，底部装有pH计探头、药液排放口，顶部有人孔和两个360度的喷淋球。

罐的容积为1000L，确保药液能够被充分搅拌有效容积为900L（90%），最小容积为200L（20%）。

顶部喷淋头连接有两套清洁剂，一套是酸性清洁剂、一套为碱性清洁剂，同时在总回水口还设置有用于测量温度、压力、流速、电导率、TOC的探头，以便于CIP系统进行清洁终点的判断和控制。

产品工艺处方简介，主要辅料为植物油，其次是粉状API占比20%，其余物料微量，辅料无活性且均为安全性极高的成分，好消息是API极易容于植物油，溶解过程可在常温下进行，无需加热，生产工艺要求在投料后在20rpm下，搅拌10min，即可进行入调节pH步骤，调节pH到达8-10，可以进行压丸。

实验室研究本产品的API也易溶于水，因此不需要这清洁API而额外添加清洁剂，粗洗可使用饮用水进行循环清洗，但最后一次循环水必须是纯化水。虽然API是可溶的，并且植物油的量的清洗时占大多数，清洁植物去除考虑，为此清洁过程中还需增加一些有机溶剂，本生产线的同类油状产品都使用有机溶剂乙醇做为油类的清洁剂，且已经过清洁验证，清洁后残留限度符合要求。因此本产品的清洁剂我们也选择用乙醇。

清洁时的流速要求，当循环流速达到1.5m/s以上时，即为湍流状态，清洁剂的湍流冲击力是足够的，所以清洁全过程中对流体的流速的初步设定为1.5m/s。

清洁循环方式如下：

首先是预冲洗，使用饮用水，目的是排出残留产品，搅拌开启50rpm，冲洗时间300s（5min）流速1.5m/s，水温为洗常温，直排不循环。

第二步 洗涤，使用95%乙醇200L（必须足以覆盖最底部搅拌浆液），循环冲洗600s（10min），流速1.5m/s，然后排放，再重新添加洗涤剂重复上一步骤。

第三步 最终冲洗，使用纯化水进行冲先，进水500L，循环300s（5min），排放，重复3次，紧最后使用纯化水淋洗，等电导率和TOC探头检测结果符合纯化水标准时，即为清洁终点。

第四步 干燥，罐体70-80℃热水加热10min，并配有管道压缩空气吹扫15min。

上面即为初步制定的CIP清洁参数。

目前清洁周期定为每批清洁，另外还需考虑配液后到压丸的最长使用时间，配液后直接贮存在罐中，直接连接压丸机，按当前压丸机3-4w粒/小时的速度，本产品批量为600L，因此压完批至少需要72小时以上，因此在清洁验证过程中还应考虑使用结束到清洁的最长间隔时间。因此建议清洁过程考虑的最差条是，生产结束后设备放置45小时以后再进行清洁。如果合格，将时间参数写入清洁规程中。