关注并星标智药公会
过程分析技术（PAT）作为制药行业质量源于设计（QbD）理念的核心支撑技术，通过对生产过程中关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的实时监测与分析，打破了传统"事后检验"的质量控制模式，实现了药品生产从"检测合格"向"设计合格"的转变。在固体制剂生产中，混合工艺作为确保物料均匀性的关键环节，直接影响后续制粒、压片等工序的稳定性及最终产品的药效一致性。本文将聚焦PAT在固体制剂混合工艺中的应用技术，结合生产实践探讨其技术特点、常见问题及解决方案，为制药企业的工艺优化提供参考。
实时性与连续性监测
传统混合工艺的质量控制依赖于离线取样检测，存在滞后性且可能破坏物料的混合状态。PAT技术通过近红外光谱（NIRS）、拉曼光谱（Raman）等在线分析手段，可在混合过程中实时采集物料的化学与物理信息。例如，近红外光谱能在1-2秒内完成一次全谱扫描，通过对特征峰强度的分析，实时反映物料中活性成分（API）的含量均匀度，确保混合过程始终处于可控状态。这种连续性监测不仅避免了离线检测的时间差，还能捕捉到混合过程中细微的均匀度波动，为工艺调整提供及时依据。
非侵入式检测优势
PAT技术采用非接触式或穿透式检测方式，无需破坏混合设备的密闭环境。例如，将近红外探头安装在混合机的观察窗或管道壁上，可直接透过透明材质对内部物料进行分析；拉曼光谱则能通过光纤探头深入混合腔体内，在不干扰物料流动的前提下获取成分信息。这种非侵入性特点减少了物料污染风险，符合GMP对生产环境洁净度的要求，同时避免了因取样导致的物料损失和混合状态破坏，尤其适用于高价值API或毒性物料的混合工艺。
数据驱动的工艺理解
PAT系统配备的化学计量学软件能将原始光谱数据转化为直观的质量指标（如混合均匀度指数），并通过数据趋势分析识别工艺波动规律。例如，在多批次生产中，PAT可记录不同批次混合过程的均匀度曲线，通过对比分析发现设备转速、装量等参数对混合效率的影响权重，为确定设计空间提供数据支持。这种基于数据的工艺理解，使操作人员能从"经验驱动"转向"数据驱动"，显著提升工艺稳定性。
与自动化系统的集成性
先进的PAT系统可与混合设备的PLC控制系统无缝对接，实现"监测-分析-调整"的闭环控制。当实时监测发现物料均匀度未达预设阈值时，系统能自动调节混合机转速、搅拌时间等参数；若检测到异常波动，可触发报警并暂停工艺，避免不合格物料进入下一道工序。这种集成化控制不仅降低了人为操作误差，还能在保证质量的前提下优化混合时间，平均可缩短15%-20%的工艺周期，提升生产效率。
近红外光谱（NIRS）技术的核心应用
近红外光谱凭借对有机化合物中C-H、O-H等化学键振动的敏感响应，成为混合工艺中最常用的PAT工具。在片剂生产的粉末混合环节，NIRS可通过以下方式实现监测：
波长选择：针对API的特征吸收峰（如布洛芬在1690nm处的吸收）设置检测波长，排除辅料（如乳糖、微晶纤维素）的干扰；
模型建立：通过偏最小二乘（PLS）算法构建光谱数据与API含量的校正模型，模型预测误差需控制在±2%以内；
探头安装：对于双锥混合机，探头宜安装在筒体中部偏下位置，确保检测区域覆盖物料流动最活跃的区域，减少死体积影响。
拉曼光谱技术的补充作用：
拉曼光谱适用于对近红外响应较弱的物料，其特征峰位移能反映分子结构的细微差异，可用于识别混合过程中的晶型转变。在缓释制剂的混合工艺中，拉曼光谱可同时监测API与缓释材料的分布均匀度，避免因材料聚集导致的释药速率波动。实践表明，拉曼光谱与NIRS联用可使混合过程的质量属性覆盖率提升至95%以上，显著降低潜在质量风险。
多变量数据分析方法的实践要点
PAT产生的海量光谱数据需通过多变量分析转化为可决策的信息，实际应用中需注意：
数据预处理：采用多元散射校正（MSC）消除颗粒大小差异导致的光谱基线漂移，通过二阶导数处理增强特征峰分辨率；
模型验证：每生产30-50批次后，需用新的离线检测数据对校正模型进行验证，当预测误差超过阈值时及时更新模型；
异常值处理：通过马氏距离（Mahalanobis Distance）识别异常光谱数据，排除探头污染、物料飞溅等干扰因素的影响。
1. 光谱信号干扰问题
表现：混合过程中物料的颗粒度变化、湿度波动会导致光谱基线漂移，使API含量的预测值出现偏差。例如，当物料湿度从3%升至5%时，近红外光谱在1940nm处的水吸收峰增强，可能掩盖API的特征峰，导致均匀度误判。
解决方案：采用动态校正模型，通过在线湿度传感器实时采集环境湿度数据，将湿度参数纳入PLS模型的输入变量，抵消水分干扰；
选择抗干扰能力更强的检测技术，如采用傅里叶变换近红外（FT-NIR）光谱仪，通过干涉仪提高光谱分辨率，减少颗粒度变化的影响；
定期清洁检测探头，避免物料残留形成的"伪光谱"，建议每批次生产后用无水乙醇擦拭探头表面。
2. 探头位置导致的检测偏差
表现：若探头安装位置靠近混合机边缘，可能因物料流动不畅导致检测区域代表性不足，出现"局部合格但整体不合格"的情况。某企业曾因双锥混合机探头偏向出料口，误判混合终点，导致压片时出现5%的片重差异超标。
解决方案：通过计算流体动力学（CFD）模拟物料在混合机内的流动轨迹，将探头安装在物料停留时间最长、混合最充分的区域；
对于大型混合设备，采用多探头阵列设计，通过数据融合算法综合各区域的检测结果，提升代表性；
定期进行探头位置验证，通过离线取样对比（检测点与非检测点物料的均匀度差异），确保偏差在±1%以内。
3. 模型转移与适应性问题
表现：当生产批次切换或设备维护后，原有校正模型可能因物料物理性质变化而失效，出现预测值与实际值偏差增大的情况。
解决方案：采用模型转移技术，通过标准样品的光谱校正，使不同批次或设备的光谱数据具有可比性，减少模型重建频率；
建立模型适应性评价指标，当API的粒径分布、密度等关键属性变化超过预设范围（如粒径变异系数＞10%）时，自动触发模型更新流程；
保留不同工艺条件下的光谱数据库，通过迁移学习算法快速构建新模型，将模型调试时间从3天缩短至8小时。
4. 数据管理与合规性问题
表现：PAT系统产生的实时数据需符合GMP对数据完整性的要求，若数据存储、追溯功能不完善，可能导致审计缺陷。例如，某企业因未记录光谱数据的修改轨迹，被监管机构要求补充验证，延误了产品上市。
解决方案：采用符合21 CFR Part 11标准的软件系统，实现数据的实时加密存储、操作轨迹全程记录（包括谁、何时、修改了什么参数）；
建立数据备份机制，采用本地服务器与云端双重存储，确保数据可追溯且不丢失；
制定PAT数据管理SOP，明确数据审核流程（如生产结束后4小时内完成光谱数据与离线检测结果的对比审核）。
PAT技术在固体制剂混合工艺中的应用，不仅提升了质量控制水平，还为企业带来了显著的经济与合规效益。
未来，随着人工智能（AI）与物联网（IoT）技术的融合，PAT将向"智能预测"方向发展：通过机器学习算法分析历史混合数据，提前预测可能出现的均匀度波动并自动调整工艺参数；结合数字孪生技术，在虚拟空间中模拟不同混合条件下的质量变化，进一步优化工艺设计。此外，微型化、便携式PAT设备（如手持近红外光谱仪）的发展，将使混合工艺的现场快速检测成为可能，推动质量控制向更灵活、高效的方向演进。
然而，PAT的深度应用仍需克服技术壁垒：一方面，需加强化学计量学与制药工艺的交叉研究，开发更适用于复杂辅料体系的数据分析模型；另一方面，需推动行业标准的统一（如光谱模型验证指南），降低企业的应用门槛。只有将技术创新与实践需求紧密结合，才能充分发挥PAT在药品质量保障中的核心作用，为固体制剂生产的智能化升级奠定基础。
END
智药研习社直播预告
来源：智药公会
声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。
投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
点击阅读原文，进入智药研习社~