案例复盘 | 口服固体制剂生产过程含量均匀度超标：应急处置与体系优化

在口服固体制剂生产中，含量均匀度是直接影响药效稳定性与用药安全性的关键指标，尤其对于低剂量、高活性成分的制剂，微小的混合偏差都可能导致临床疗效不足或毒副作用风险升高。根据《中国药典》2025年版四部通则0941，口服片剂、胶囊剂等固体制剂需严格符合含量均匀度要求，不合格产品严禁上市流通。近期，我司在一款抗高血压口服片剂的批量生产中，连续两批次出现含量均匀度超标问题，企业通过快速响应、多维度溯源及体系化整改，有效控制了风险扩散。以下为事件的详细复盘，为行业同类问题处理提供参考。

01 事件背景与异常突发

该企业生产的抗高血压片剂（规格5mg，主成分溶解度低、密度与辅料差异大），采用“湿法制粒-总混-压片”的常规生产工艺，历史3年内未出现含量均匀度异常。在2025年7月的两批次（批号250701、250702）生产中，压片工序完成后，质量控制部门按抽样标准检测发现：

1. 含量均匀度超标：两批次样品的含量均匀度A+2.2S值分别为16.8、17.2，远超药典规定的≤15.0标准；

2. 局部含量偏差显著：对不合格批次的片剂按生产顺序分段检测，发现后半段产品含量波动更大，最高达标示量的118%，最低仅为82%；

3. 中间产品异常关联：追溯总混工序的中间产品检测数据，发现总混物料的含量均匀度虽合格（A+2.2S=12.3），但RSD值（相对标准偏差）从常规的2.5%升至4.8%，已接近合格临界值。

质量部门立即启动偏差调查程序，暂停两批次产品的包装工序，封存车间内待使用的总混物料及相关辅料，并对近3个月同产品的历史批次数据进行回顾性分析，初步判断异常源于生产过程控制，而非原料或辅料本身。

02 多维度溯源：拆解生产全流程找根源

企业迅速组建跨部门调查小组，成员涵盖生产、质量、工程、研发、采购等领域人员，采用“流程拆解法+鱼骨图分析”，从设备、工艺、操作、物料四个维度逐层排查：

1. 生产设备异常：关键环节参数失控

总混机搅拌问题：拆检总混机发现，搅拌桨叶底部的固定螺栓松动，导致桨叶与罐体底部间隙从标准的5mm扩大至15mm，底部物料无法被充分搅拌，形成“死角堆积”；

物料输送偏差：总混后的物料通过真空上料系统输送至压片机料斗，上料管内壁有残留的前批次物料（未彻底清洁），且料斗内未安装导流板，物料因密度差异出现“分层”，主成分颗粒集中在料斗底部，导致后期压片时含量偏高。

2. 工艺参数执行：操作偏离标准要求

混合时间未按规定执行：根据生产记录核查，操作人员为追赶生产进度，将总混工序的“搅拌20分钟（转速15rpm）”缩短至15分钟，且未记录偏差；

制粒干燥后粒度控制不足：湿法制粒后的颗粒干燥温度虽符合标准（60℃±2℃），但干燥后未按要求进行1.2mm筛网整粒，部分结块颗粒直接进入总混，导致主成分分散不均。

3. 人员操作与管理：培训与监督缺位

操作规范性不足：现场调取监控发现，总混工序操作人员未按SOP（标准操作规程）要求，在混合前检查搅拌桨叶状态，且上料前未确认上料管清洁度；

过程监控缺失：质量巡检人员仅在总混结束后取样检测，未对混合过程中的物料状态（如是否有结块、分层）进行实时观察，错失风险早期识别机会。

4. 物料特性适配：工艺设计存在盲区

辅料配伍未充分验证：研发阶段虽验证了辅料配方的稳定性，但未针对“主成分-辅料密度差异（主成分密度1.3g/cm³，辅料密度0.8g/cm³）”开展极端条件下的混合均匀性验证，未预判到总混时间缩短或设备异常时的分散风险；

物料批次衔接问题：该两批次使用的微晶纤维素辅料虽质量合格，但与前批次相比，颗粒粒径分布更宽（D90从80μm增至120μm），进一步加剧了总混时的分层风险。

03 系统性整改：从应急控制到长效预防

1. 紧急处置：快速阻断风险扩散

产品与物料管控：对批号250701、250702的产品进行全批次隔离，委托第三方实验室进行稳定性复测，确认无其他质量风险后，按规定程序进行销毁；对车间内待使用的同批次辅料进行重新检验，筛选粒径分布符合历史标准的物料投入生产；

设备紧急修复：更换总混机松动的搅拌桨叶螺栓，调整桨叶与罐体间隙至标准值，加装“间隙检测传感器”，确保每次开机前自动校验；在压片机料斗内安装倾斜式导流板，避免物料分层，并对真空上料管增加“清洁后残留物检测”步骤（采用擦拭取样+高效液相检测）。

工艺临时调整：将总混时间恢复至20分钟，并额外增加5分钟“慢速搅拌（转速10rpm）”；制粒干燥后强制增加1.2mm筛网整粒工序，确保颗粒粒径均匀。

2. 长效体系优化：筑牢生产质量防线

（1）设备管理体系升级

设备预防性维护：修订《生产设备维护规程》，将总混机搅拌桨叶间隙、上料管密封性等关键参数的检查频率从“每月1次”提升至“每批次1次”，建立设备维护电子档案，关联生产批次信息，实现可追溯；

设备智能化改造：在总混机、压片机等关键设备上加装“工艺参数实时监控系统”，对搅拌转速、混合时间、料斗物料高度等参数进行实时采集，超限时自动报警并停机。

（2）生产工艺与操作规范完善

工艺验证补充：针对主成分与辅料的密度差异，补充“不同混合时间、不同转速”的混合均匀性验证，制定《低溶解度主成分固体制剂混合工艺专项指南》；

操作培训强化：开展“含量均匀度风险控制专项培训”，覆盖生产、质量所有相关人员，培训后通过“实操+理论”考核，不合格者暂停上岗；增加“工艺参数偏离预警”制度，操作人员需提前申请并经质量部门审批，方可调整参数。

（3）质量监控体系强化

过程检测优化：在总混工序增加“混合过程中取样检测”（每5分钟取样1次，检测含量RSD值），压片工序按“每15分钟/每1000片”的频率抽样检测含量均匀度，提前识别风险；

数据追溯升级：搭建“生产-质量数据联动平台”，将原料检验、设备参数、操作记录、检测结果等数据整合，实现“一键溯源”，便于快速定位异常环节。

04 经验启示与行业思考

此次口服固体制剂含量均匀度超标事件，虽未造成产品上市流通，但暴露了企业在设备管理、工艺控制、人员操作等方面的短板。总结事件处置与整改过程，可提炼三点核心经验，供行业参考：

1. 设备是生产质量的“硬件基石”：需打破“设备仅需定期维护”的传统思维，针对关键设备的核心部件（如总混机桨叶、压片机料斗）建立“批次级”检查机制，借助智能化手段实现参数实时监控，避免“隐性故障”导致质量风险；

2. 工艺设计需兼顾“理想状态与极端场景”：研发阶段不仅要验证正常工艺下的质量稳定性，还需针对“物料特性差异、参数微小偏离”等极端场景开展验证，提前预判风险，避免生产过程中因突发情况导致质量波动；

3. 人员操作是质量控制的“最后一道防线”：需通过“专项培训+实操考核+过程监督”三重机制，强化人员的质量风险意识，杜绝“为赶进度简化操作”的违规行为，同时建立“全员质量反馈”通道，鼓励操作人员及时上报异常。

结语：

口服固体制剂的含量均匀度直接关系患者用药安全，任何环节的疏忽都可能引发严重后果。未来，药企需以“全流程风险管控”为核心，将质量意识融入设备管理、工艺设计、人员操作的每一个环节，通过体系化建设提升抗风险能力，切实保障药品质量稳定，为患者提供安全、有效的药品。