由于车祸、疾病、自然灾害等，世界上每年有数百万人的周围神经系统遭受重大损伤。不仅严重影响患者的生存质量，而且造成沉重的社会经济负担。周围神经系统具有一定的自我修复能力，但对于较大的缺损，需要神经导管桥接缺损的两端，引导神经再生，实现功能恢复。自体移植是理想的神经修复替代物，但缺乏供体神经，并且容易引起继发性创伤和神经瘤的形成。近年来，随着人工合成可降解生物医用高分子材料的发展，基于聚乳酸、聚己内酯、聚碳酸酯及聚（丙交酯-己内酯）（PLCL）等多种多样的神经导管被开发出来，如中空取向纤维导管、内部填充水凝胶或三维支架导管、负载因子或药物导管、掺杂或表面修饰导电物质导管、负载雪旺细胞或干细胞等种子细胞导管等。神经导管在调控神经再生过程中雪旺细胞的定向迁移、神经轴突的取向伸长及巨噬细胞的促炎或抗炎表型方面十分重要。
针对神经再生过程中雪旺细胞的无序迁移、神经轴突的散漫伸长及巨噬细胞的表型分化等问题，浙江大学张德腾博士等利用微图案的聚二甲基硅氧烷印章对聚酯PLCL薄膜进行热压，在其表面引入四种尺寸的取向凹槽结构的条带图案。将条带化的聚酯薄膜胺解后静电吸附氧化石墨烯（GO）纳米片，发现GO纳米片修饰的3/3mm条带化聚酯材料表面可明显促进雪旺细胞（SCs）的集群迁移及其从细胞球中定向迁出、引导轴突取向伸长并诱导骨髓来源巨噬细胞向具有抗炎促修复作用的M2表型分化。将此带有物理拓扑引导结构和生物活性信号的聚酯薄膜制备成神经导管，植入大鼠体内修复10 mm坐骨神经缺损8周，发现该神经导管可有效促进缺损神经的再生及功能的恢复。该新型神经导管在临床应用方面展现出良好的潜力。
图1. 具有条带化微图案和GO纳米片修饰的PLCL膜的制备及其在体外和体内引导神经再生的示意图。步骤1：将条带化PDMS模板热压到PLCL膜上来创建微图案；步骤2：将微图案化的膜用1，6-己二胺/异丙醇溶液进行胺解，静电吸附GO纳米片；步骤3：由微图案化的PLCL / GO膜制备神经导管；步骤4：将导管植入大鼠体内以促进大鼠坐骨神经的再生。中间放大图显示，微图案化的PLCL/GO膜可以调控SCs从其细胞球体中定向迁移，引导N2a细胞的神经突取向并且诱导巨噬细胞分化为M2型。
图2. 不同材料表面的雪旺细胞伤口愈合模型 (a-k) 及雪旺细胞从细胞球中迁出 (l-v)。 雪旺细胞种植在材料表面4h (a-j)及24 h后 (a1-j1)在(a,a1) flat, (b,b1) 3/3, (c,c1) 5/5, (d,d1) 10/10, (e,e1) 30/30, (f,f1) flat/GO, (g,g1) 3/3-GO, (h,h1) 5/5-GO, (i,i1) 10/10-GO,及(j,j1) 30/30-GO films的荧光照片。(k) 伤口愈合定量数据。(a-j) 雪旺细胞从细胞球中迁出24 h(l,l1) flat, (m,m1) 3/3, (n,n1) 5/5, (o,o1) 10/10, (p,p1) 30/30, (q,q1) flat/GO, (r,r1) 3/3-GO, (s,s1) 5/5-GO, (t.t1) 10/10-GO及(u,u1) 30/30-GO films的荧光照片。(v) 雪旺细胞从细胞球中迁出的定量统计数据。(l-u) Scale bar为500 μm. *、** indicate statistically significant difference at p < 0.05 and p < 0.01 levels, respectively. n=3.
图3. 体内再生神经的评价。不同神经导管修复手术4周及8周后再生神经中间部位的免疫荧光染色复合照片。(a-j) of (a1-j1) S100β (for SCs), (a2-j2) NF200 (for axons), and (a3-j3) DAPI (for cell nuclei) by (a,f) flat, (b, g) 3/3, (c, h) flat/GO, and (d, i) 3/3-GO conduits, and (e, j) autografts post surgery in vivo for (a-e) 4 and (f-j) 8 weeks, respectively. (k) 再生轴突中 (l) S100β and (m) NF200 的百分比. * indicates statistically significant difference at p < 0.05 level, n=4.
该研究工作“Surface-anchored Graphene Oxide Nanosheets on Cell-scale Micropatterned Poly(D,L-lactide-co-caprolactone) Conduits Promote Peripheral Nerve Regeneration”作为封面论文发表在ACS Applied Materials & Interfaces杂志上(doi:10.1021/acsami.9b20321)。论文的第一作者为浙江大学高分子系博士后张德腾，通讯作者为浙江大学高分子系高长有教授。
论文链接：
https://doi.org/10.1021/acsami.9b20321
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