早在1960年，H. E. Swim和R. F. Parker发现环氧乙烷和环氧丙烷的亲水性三嵌段共聚物Pluronics可以刺激细胞数量的增加。这一有趣的现象吸引了一批研究者探究聚合物与细胞的相互作用。2007年, K. Higashitani等人发现仅聚乙二醇（PEG）就可达到类似效果。而PEG作为一种目前广泛使用的生物材料，理解其与细胞膜的相互作用对于设计新型药物制剂、人工器官或细胞等有着重要意义。
已有研究表明，Pluronics对细胞表面的粘附提高了细胞对机械损伤的抵抗力和细胞修复能力。同样地，学者也发现了PEG对细胞表面的相互作用。然而后续研究未发现蛋白质作为结合靶标的任何证据，因此人们开始广泛地认为多糖更满足和PEG形成氢键的需求——PEG的醚氧可作为氢键质子受体，多糖的羟基可作为氢键质子供体。已证明PEG可与纤维素的伯羟基强烈相互作用，但该现象是在N,N-二甲基乙酰胺中发生的。然而，目前依然没有在水性环境中证明PEG与多糖的相互作用。这对解释PEG的促细胞增殖效应密切相关。
多糖透明质酸（HA）是细胞分泌在细胞表面粘稠物（糖萼）的主要成分之一，与糖萼其他成分形成氢键参与细胞增殖和形态的调控。在本文中，作者开展了验证PEG与HA在水性介质中的相互作用的研究。
图1. 该工作中模型分子的结构式
首先，作者在磷酸盐缓冲液中检测了PEG对350 kDa的HA的粘度的影响，结果表明PEG可降低HA的粘度。作者还分析了HA和PEG混合物的动态黏度（图2）。图2a所示曲线的二阶导数小于0，即混合物粘度随着HA比例上升而趋于平缓。根据动态粘度的对数加和法则，这证明了混合物中HA和PEG的相互作用。在Pluronic F68（结构参见图1）和尺寸稍小的HA也观察到了类似的现象（图2b-1和图2b-2）。与聚合物HA形成鲜明对比的是，HA单体组分则表现出与PEG相容但不相互作用。作者认为PEG和HA相互作用的驱动力是大量氢键的产生，而单个氢键的贡献极小，因此PEG和单糖的相互作用很弱。
图2. HA-PEG混合物的动态黏度。（a）PEG + HA 350 kDa；（b）1) Pluronic F68 + HA 350 kDa，2) PEG + HA 108 kDa，3) PEG + N-乙酰基-D-葡萄糖胺（蓝色三角形）或D-葡萄糖醛酸（蓝色倒三角形）或D-葡萄糖（圆圈）。
作者进一步通过傅里叶变换衰减全反射红外光谱（ATR-FTIR）分析了水相中PEG和HA相互作用的基团。结果发现在PEG会造成HA光谱中1415 cm-1的吸收峰移动至1410 cm-1，表明PEG诱导HA羟基的振动模式发生了变化，说明了HA的羟基参与了PEG结合。HA分子中羟基分布如图1所示。作者通过等温滴定量热法（ITC）证明了是HA中伯羟基参与了和PEG的相互作用，并且平均3.3个EG单元与HA的一个二糖重复单元结合。
图3. （a）ATR-FTIR中有无PEG时羟基峰的位移；（b）PEG分别和HA与葡聚糖的ITC结果图。
有趣的是，作者发现PEG可降低溶液中HA的流体动力学尺寸。没有HA时，PEG不影响脂质体尺寸；而在HA包被的阳离子脂质体中添加PEG，脂质体半径减小。
总的来说，Irina D. Grozdova等人首次证明了水性介质中PEG与HA的相互作用，而PEG与任何单糖的相互作用都很弱。结果表明，PEG-HA复合物中，HA的每个二糖重复单元平均与3.3个EG单元相互作用。而相互作用主要来自于HA的游离伯羟基。另外，他们发现PEG会造成HA的坍缩，这可能可以解释PEG对细胞膜物理性质的改变。
该篇文章以“Poly(Ethylene Glycol) Interacts with Hyaluronan in Aqueous Media” 为题发表在Biomacromolecules上。该文的通讯作者是罗蒙诺索夫莫斯科国立大学化学学院高分子系的Irina D. Grozdova教授。
原文链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.0c01504
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