中山大学陈永明团队 ACS Macro Lett.：由大环冠醚内酯的可控开环聚合合成可降解类PEG聚合物

高分子科技

2022-06-12

导读：通过超分子作用和有机碱催化，开发出大环冠醚内酯的可控开环聚合，可以控制产物的分子量和制备嵌段共聚物...

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聚乙二醇（PEG）凭借其良好的生物相容性以及抗蛋白黏附特性，已经被广泛应用于药物递送、细胞培养和组织修复的支架材料等。PEG由于缺乏可降解的官能团，其过度的使用导致人体内出现抗PEG抗体，带来安全隐患，因此研究替代PEG的合成高分子成为聚合反应及生物材料的重要课题。

中山大学陈永明团队长期从事生物医用高分子的合成与应用研究。为了克服PEG难以降解及其所带来的问题，团队克服了大环内酯缺乏开环聚合驱动力的问题，基于十五元环冠醚内酯（O-15C5）的熵驱动可控开环聚合，成功制备得到了结构类似于PEG的聚醚酯，证实该聚醚酯在缓冲溶液中可较快的水解降解，且在特定条件下可高产率化学回收得到冠醚内酯单体（图1）。

图 1 O-15C5单体通过可控开环聚合制备类PEG聚酯。

作者使用一锅法合成得到了O-15C5单体，该内酯单体在辛酸亚锡催化下可进行不可控的开环聚合。O-15C5大环结构缺乏环张力，难以进行可控开环聚合。作者为了获得分子量可控和低分散的类PEG聚酯材料，重点探究了O-15C5进行可控开环聚合的条件。

考虑到O-15C5是冠醚衍生物，在聚合探索初期，作者使用了甲醇钾（KOMe）与甲醇钠（NaOMe）两种阴离子引发剂进行O-15C5聚合，结果发现KOMe并不能实现O-15C5的开环聚合，而NaOMe则可非常高效地催化O-15C5的不可控开环聚合，作者推断Na⁺可以显著提高单体的反应活性。

在优化聚合反应条件后，作者使用有机碱DBU、Urea和NaI催化体系，以苄醇（BnOH）为引发剂，实现了O-15C5单体高效的开环聚合。聚合反应30分钟后，62%的O-15C5单体转化成了聚合物（poly(O-15C5)），poly(O-15C5)的分子量能达到6.2 kDa且分散度为1.18，通过提高单体与引发剂的投料比，可获得分子量为15.5 kDa，且分散度在1.19的poly(O-15C5)。核磁氢谱以及飞行时间质谱表征进一步明确了聚合物的结构（图2a, b），所得到的聚合物链均为苄醇端基。反应动力学实验（图2c, d）证明了O-15C5在DBU/urea/BnOH/NaI体系的聚合反应属于可控聚合。值得注意的是，随着单体转化率超过75%，聚合产物的分散度开始增加（图2d），这是由于后期开始出现分子内和分子之间的酯交换反应，形成了环聚合物和宽分布的线形聚合物。

图 2 DBU/Urea/BnOH/NaI催化O-15C5单体聚合得到的聚合物结构表征（a & b）及聚合动力学（c & d）。

随即，作者研究了该催化聚合体系在不同温度条件下热力学（图3），聚合反应的焓变为3.3 kcal mol⁻¹、熵变为14.8 cal mol⁻¹ K⁻¹、298 K时吉布斯自由能变为−1.1 kcal mol⁻¹，证明室温下O-15C5的开环聚合反应属于熵驱动反应。

图 3 DBU/urea/BnOH/NaI催化O-15C5单体聚合的动力学曲线。

作者进一步通过核磁滴定实验和DFT计算研究了O-15C5单体可控聚合的机理。结果表明，在聚合过程中O-15C5单体与Na⁺形成超分子复合物，Na⁺的正电荷性质帮助环内酯键被活化，这是实现O-15C5单体可控聚合的关键。随着单体转化率提高，增加的poly(O-15C5)链与Na⁺结合几率也提高，Na⁺活化聚合物链羰基出现了酯交换副反应。

鉴于O-15C5单体在室温下聚合反应的吉布斯自由能接近零，作者认为可实现从聚合物直接回收单体。实验表明，在DBU催化下，提高Na⁺含量和降低反应体系浓度，便可在室温下两小时实现poly(O-15C5)解聚为O-15C5单体（图 4a/b），单体回收率达90%。

Poly(O-15C5)在纯水中降解缓慢，但在缓冲溶液中则表现出了较快速的降解（图 4c），在不同pH缓冲溶液中降解速率为：pH 9.4 > 7.4 > 3.0 > 5.2。在pH为7.4的缓冲溶液中经过1天，poly(O-15C5)分子量可降低约70%。

图 4 (a) poly(O-15C5)解聚为O-15C5单体的凝胶排阻色谱，(b)单体、解聚获得单体和聚合物的核磁氢谱，(c) 不同时间水解poly(O-15C5)分子量变化。

作者通过超分子作用和有机碱催化，开发出大环冠醚内酯的可控开环聚合，可以控制产物的分子量和制备嵌段共聚物。所制备亲水poly(O-15C5)结构类似PEG，但具有可水解和解聚为单体的性质，有望成为PEG替代材料用于生物医药领域，解决PEG不能降解和存在安全风险的重大问题。

论文发表在ACS Macro Letters 上，中山大学博士研究生胡志涛为文章的第一作者，黄华华副教授、李乐教授、陈永明教授为通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1021/acsmacrolett.2c00210

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