局灶性角膜损伤是一种常见的眼表疾病，目前临床上最有效的治疗方法是通过角膜移植恢复角膜完整性和视功能。然而，角膜供体紧缺是制约我国角膜移植的最大瓶颈。供体角膜植片需要通过缝合进行固定，不仅会带来散光，而且角膜移植术后的许多并发症均与缝线的存在或移除有关。针对局灶性角膜损伤的治疗，研发可原位形成、具有组织粘附性和促再生能力的透明水凝胶填充损伤区域促进再生，从而避免角膜移植，已成为极具吸引力的角膜损伤治疗方案。
针对以上问题，中山大学材料科学与工程学院白莹副教授课题组与中山眼科中心副主任袁进教授课题组长期合作开展学科交叉研究，通过形成互不竞争的双交联天然聚合物互穿网络，构建出一种可长期稳固结合在角膜基质植床，且具有高生物活性的复合水凝胶。该复合水凝胶透明度高、溶胀率低、降解慢，具备良好的组织粘附性和细胞相容性，能够长期无缝合地修复角膜缺损，同时促进角膜上皮和基质再生，实现角膜功能重建并抑制瘢痕形成。
首先，该研究所采用的去细胞角膜基质水凝胶（pDCSM-G）来源广、可注射。它保留角膜组织中的活性成分，相比单一组分的水凝胶，能够更好模拟原生组织微环境。但pDCSM-G的力学强度较弱、降解很快，无法作为长期有效的角膜修复材料。为了提高pDCSM-G的力学强度和抗降解性能，他们选用CMC/NHS作为pDCSM-G的交联剂，并通过引入可光交联的甲基丙烯酰化透明质酸（HAMA）得到双交联、双网络复合水凝胶，实现无缝合地快速密封不同形状和大小的角膜缺损，并且可以促进角膜再上皮化及基质再生。
图1. 双交联、双网络复合水凝胶的制备与角膜缺损修复方法
双交联复合水凝胶具有理想的光学特性及结构稳定性，其透光率在可见光范围内超过80％。优选成分比例（C3H1）的复合水凝胶在PBS溶液中几乎不发生溶胀，并且光交联HAMA组分的引入赋予该水凝胶较好的抗酶解特性。优选成分比例（C3H1）的复合水凝胶拥有最佳的抗形变性能和组织粘附性，在离体猪角膜的压力测试中，它可承受超过284.5mmHg的眼内压。这些性质将有利于复合水凝胶在无缝合情况下长期稳定地黏附在基质植床上。体外细胞实验证实，该复合水凝胶无细胞毒性，有利于角膜细胞的黏附、存活和增殖，且能够帮助维持角膜基质细胞的稳定型，减少角膜基质瘢痕形成。
在新西兰大白兔基质缺损模型中，该复合水凝胶能够简单快速地被注射到基质缺损处，通过自发的CMC/NHS交联剂交联和HAMA光引发成胶，可以无缝合、无缝隙地停留于缺损处，展示出操作的实用性和便捷性。裂隙灯和AS-OCT结果显示，刚填充后的水凝胶能够与基质植床紧密贴合，角膜厚度和曲率得到一定的恢复。
图2. 复合水凝胶填充角膜缺损动物实验与初期效果评价
原位植入八周后，填充复合水凝胶的实验眼在修复前期能够实现缺损区域的快速再上皮化，角膜保持良好的透明度和角膜弧度，没有明显的炎症反应和瘢痕生成。复合水凝胶的填充不会对角膜神经、基质层或内皮层产生不利影响。组织学分析进一步证实，复合水凝胶在填充至角膜缺损处八周后，得到最接近正常健康角膜的上皮层和基质层厚度，基质排列有序，厚度得到恢复，同时减少基质瘢痕的形成。因此，复合水凝胶经缺损处无缝合填充后，表现出更为理想的功能性修复效果和促进角膜再生能力，为局灶性角膜损伤的临床治疗提供了一种新的有效治疗方案。
图3. 动物实验八周后角膜缺损处再上皮化和在体角膜修复情况
相关研究成果近日以“Dual-crosslinked regenerative hydrogel for sutureless long-term repair of corneal defect”为题发表在《Bioactive Materials》上（材料科学Top期刊，中科院一区，影响因子16.874。该研究成果为中山大学材料科学与工程学院和中山眼科中心眼科学国家重点实验室共同合作获得。中山大学材料科学与工程学院为文章的第一单位，文章的共同第一作者（排名第一）为材料科学与工程学院硕士研究生沈宣任，材料科学与工程学院白莹副教授和中山眼科中心副主任袁进教授为该论文的通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广州市科技计划项目以及眼科学国家重点实验室专项经费等资助与支持。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X22002717
来源：中山大学材料科学与工程学院
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