癌症病人的死亡90%以上都是由肿瘤转移引起的。因此，肿瘤转移灶的及早发现，对于提高癌症病人的生存率极为重要。现有检测转移瘤的探针以及造影剂以直接追踪肿瘤细胞为主。然而，最近的临床及生物学研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）与肿瘤的转移密切相关，尤其是早期转移[1]。肿瘤相关巨噬细胞包括促瘤的M2型和抑瘤的M1型。其中，M2型巨噬细胞不仅可以重塑基质帮助肿瘤生长，而且可以帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的杀伤[2]。M2型巨噬细胞的迁移可能早于肿瘤细胞的转移。因此，相比于检测肿瘤细胞本身，追踪M2型巨噬细胞的迁移可能会更早地发现转移的肿瘤病灶。同时，M2型巨噬细胞极化成M1型时会分泌NO，为检测M2型巨噬细胞极化提供了检测信号。
浙江大学化学工程与生物工程学院、杭州国际科创中心的唐建斌教授团队提出了一种通过追踪M2型巨噬细胞极化实现早期转移瘤高灵敏度检测的全新策略，首次在动物活体层面可视化地揭示了M2型巨噬细胞在肿瘤早期转移中的关键作用。该研究成果以“Highly Sensitive Imaging of Tumor Metastasis Based on the Targeting and Polarization of M2-like Macrophages”为题发表在《Journal of the American Chemical Society》上。
该团队设计了一种M2型巨噬细胞靶向的NO响应纳米探针(NRP@M-PHCQ，图1)，它由包含甘露糖和羟氯喹的两亲性嵌段共聚物（M-PHCQ）和NO响应型NIR-II荧光探针（NRP）组成。NRP@M-PHCQ进入肿瘤组织后，其甘露糖结构可高效靶向M2型巨噬细胞的甘露糖受体，而羟氯喹部分发挥其将M2型巨噬细胞极化为M1型的作用，促进NO的分泌，特异性地点亮NO响应的NIR-II荧光探针，实现对M2型巨噬细胞极化过程的影像追踪。
图1. 纳米探针NRP@M-PHCQ的制备方法及作用机制示意图。
通过M2型巨噬细胞靶向极化这一策略，作者不仅实现了原位皮下瘤的高信噪比成像，而且在淋巴结转移瘤与肺转移瘤模型中，均取得了很好的成像效果。其中，在小鼠淋巴结转移瘤模型中，基于NRP@M-PHCQ的荧光成像在癌细胞Luci自发荧光成像检测不到情况下，检测到了远端淋巴结转移瘤（图1）；而在肺转移瘤模型中，利用该探针可以清晰的识别出转移病灶，具有指导临床手术的潜力（图2）。
另外，聚合物M-PHCQ可以将M2型巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞，杀伤肿瘤细胞。因此，在小鼠肺转移瘤模型中，M-PHCQ几乎完全抑制了肺转移瘤的进展（图4）。
总之，该工作提出了一种通过追踪M2型巨噬细胞极化实现早期转移瘤高灵敏度检测的全新策略。通过靶向与极化的结合，提高了探针对M2型巨噬细胞检测的灵敏度，并首次在动物活体上动态观察到了M2型巨噬细胞与肿瘤转移的关联，为肿瘤转移的检测和治疗提供了新的思路。
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c13218
[1] Casanova-Acebes, M.; Dalla, E.; Leader, A. M.; LeBerichel, J.; Nikolic, J.; Morales, B. M.; Brown, M.; Chang, C.; Troncoso, L.; Chen, S. T.; Perona, A. S.; Park, M. D.; Tabachnikova, A.; Dhainaut, M.; Hamon, P.; Maier, B.; Sawai, C. M.; Pascual, E. A.; Schober, M.; Brown, B. D.; Reizis, B.; Marron, T.; Kenigsberg, E.; Moussion, C.; Benaroch, P.; Ghiso, J. A. A.; Merad, M. Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells. Nature 2021, 595, 578-584.
[2] Qiu, N. S.; Wang, G. W.; Wang, J. Q.; Zhou, Q.; Guo, M. Y.; Wang, Y. L.; Hu, X. H.; Zhou, H. G.; Bai, R.; You, M.; Zhang, Z.; Chen, C. Y.; Liu, Y.; Shen, Y. Q. Tumor-associated macrophage and tumor-cell dually transfecting polyplexes for efficient interleukin-12 cancer gene therapy. Adv. Mater. 2021, 33, 2006189.
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