受损的软骨微环境通常会导致植入的干细胞存活率低和分化异常，从而形成机械性能较弱的纤维软骨。合适且安全的仿生材料可为软骨修复提供机械性能的同时，促进软骨再生效果。然而，基于治疗肽的仿生水凝胶的机械强度调控仍相对缺乏探索，而以负反馈方式进一步应用肽基仿生水凝胶进行缺损软骨修复至今也鲜有报道。近期，南华大学药学院魏华/喻翠云教授团队报道了一种双交联肽基水凝胶以反馈调节方式促进软骨再生的研究。多种分子作用力（包括主客体相互作用和大量氢键）的整合赋予了水凝胶优异的自愈性和机械强度，使其具有高度协同的润滑性能和抗压性能。更重要的是，独特的整合肽VPM-pmTGF-β1可以实现pmTGF-β1的按需释放，这种释放是由MMP-3响应性裂解VPM序列触发的。将VPM-pmTGF-β1负载水凝胶系统植入SD大鼠模型的软骨缺损部位后，MMP-3触发的pmTGF-β1按需释放以负反馈方式抑制了IκBα/NF-κB信号通路诱导的软骨炎症反应，同时促进了BMSCs的定向软骨分化，实现了高效的软骨再生。
软骨损伤后，M1巨噬细胞会释放大量炎症因子，如TGF-α、IL-1β和IL-6，从而破坏软骨细胞的代谢平衡，引发炎症反应。这些炎症因子与软骨细胞膜上的特定受体结合，激活IκBα/NF-κB信号通路，导致软骨细胞释放大量诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧化酶-2（COX-2）和基质金属蛋白酶（MMPs）。在释放的MMPs中，MMP-3在早期损伤软骨中高表达，通过直接分解软骨细胞外基质（ECM）成分和激活其他几种促MMPs，在软骨降解中发挥关键作用。因此，抑制早期巨噬细胞释放的炎症因子可能是防止受损软骨基质降解、减轻患者疼痛的有效策略。尽管干细胞疗法通过软骨分化和旁分泌机制显示出软骨再生的巨大潜力，但软骨损伤微环境中普遍存在的炎症和氧化应激导致植入的干细胞存活率低或异常分化为机械性能极弱的纤维软骨。因此，对受损的关节微环境进行多维调节以促进干细胞存活和增殖以及定向软骨分化以促进软骨再生至关重要。
本研究在室温下将β-CD-g-NHS和Ad-γ-PGA-ADH简单混合，就能通过β-CD和Ad之间的超分子主客作用形成物理交联的水凝胶网络。Ad-γ-PGA-ADH 的氨基与β-CD-g-NHS的NHS基团之间进一步形成酰胺交联，从而形成化学交联水凝胶网络。需要注意的是，水凝胶分子链之间形成的大量氢键进一步赋予了水凝胶可逆的动态网络以及主/客体相互作用。所开发的水凝胶系统具有优异的机械性能，即动态物理交联网络可在压力下有效去交联以耗散能量，并在压力消失后通过恢复可逆交联键迅速恢复；同时，化学交联网络可确保水凝胶结构的完整性，为包裹的细胞和负载的治疗剂提供强有力的支撑和内部网络空间。将 VPM-pmTGF-β1改性水凝胶系统植入SD大鼠模型的软骨缺损部位后，MMP-3 触发的pmTGF-β1按需释放以负反馈方式抑制了 IκBα/NF-κB 信号通路诱导的软骨炎症，同时促进了 BMSCs 的定向软骨分化，实现了高效的软骨再生。本文提出的新策略有助于更全面、更深入地了解多肽水凝胶用于软骨缺损修复的生物学特性，并为临床转化提供了一种简单而有力的手段。
该工作以“A negative feedback bionic hydrogel reverses damaged cartilage microenvironment and induces BMSCs targeted differentiation for cartilage regeneration”为题发表于Chemical Engineering Journal（中科院1区）。文章的通讯作者为南华大学药学院魏华教授和喻翠云教授，南华大学衡阳医学院师资博士后郑治为论文第一作者。上述工作得到了湖南省科技创新领军人才项目，国家自然科学基金，湖南省芙蓉学者，湖南省领军人才，湖南省自然科学青年基金等项目的支助。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cej.2023.145228
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