Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser（MRKH）综合征是一种严重影响女性性生活、生育和心理健康的先天性生殖系统疾病，每5000名新生女婴中就有一名患有此病。阴道成形手术是帮助MRKH患者恢复生殖健康的主要手段。然而，使用皮瓣移植和/或硅胶扩张模具的传统阴道成形术存在皮瓣获取困难、并发症发生率高、治疗过程繁琐痛苦以及缺乏个性化定制等诸多挑战。
近期，复旦大学高分子科学系俞麟教授和复旦大学附属妇产科医院华克勤教授团队合作开发了一种能够对生殖道提供充分的力学支撑且可加速MRKH患者生殖道创面修复的3D打印的双交联活性水凝胶支架（图1）。
图1.双交联的生物活性GelMA/Car-Mg水凝胶支架的制备及其在生殖道缺损修复中的应用。
研究人员首先针对常用的GelMA水凝胶力学强度以及生物活性不足的缺点，在甲基丙烯酰化的明胶（gelMA）生物墨水中引入了一种从红海藻中提取的天然多糖--卡拉胶，制备了一系列不同共混比例的gelMA/Car双组分水凝胶墨水。通过对复合体系的凝胶化温度、低温成胶模量和挤出性能三方面的综合考量确定了gelMA/Car共混质量比为16/1的双组分水凝胶作为适于进行室温3D打印的水凝胶生物墨水（图2）。
图2. 不同gelMA/Car共混比的双组分水凝胶墨水的流变学行为。
随后，针对双组分水凝胶墨水体系中gelMA与Car各自的交联特点，研究人员提出了gelMA的紫外光化学交联协同镁离子介导Car的物理交联的双交联固化策略。通过交联后水凝胶的力学性能测试、体内外稳定性的评估和细胞实验的结果证实，双交联策略不但显著改善了GelMA/Car-Mg双交联水凝胶体系的力学性能，而且体系中生物活性的镁离子的引入还赋予了双交联水凝胶良好的促细胞增殖、迁移和成血管化的能力（图3）。
图3. GelMA/Car-Mg水凝胶浸提液对细胞增殖、迁移和体外成血管的影响。
研究人员根据大鼠的生殖道尺寸通过3D打印技术和双交联策略成功制备了定制化的具有良好力学支撑力的GelMA/Car-Mg水凝胶支架，并将其用于在大鼠体内构建的模拟MRKH病情的动物模型中（图4A）。
图4. 双交联的GelMA/Car-Mg水凝胶支架在大鼠类MRKH疾病模型中的应用。
实验结果表明，双交联的生物活性GelMA/Car-Mg水凝胶支架能够显著加速贯穿式生殖道全层缺损的修复，在一周内实现了创面的完全闭合（图4B-D）。免疫组化和免疫荧光染色进一步证实，双交联水凝胶支架在体内促进了细胞的增殖、胶原的沉积、血管的生成以及创面的上皮化（图5）。由双交联生物活性水凝胶支架治疗一周后的再生生殖道组织也在电生理实验中表现出与正常生殖道组织最接近的电刺激响应行为（图6）。这一良好的修复效果归功于GelMA/Car-Mg水凝胶支架的植入以及从水凝胶支架中持续释放的生物活性镁离子和其他生物活性组分共同加速了伤口愈合、促进了胶原沉积、改善了组织整合，从而实现了生殖道缺损的高质量重建。此外，在整个修复阶段，所有植入体内的GelMA/Car-Mg水凝胶支架对生殖道起到了良好的力学支撑作用，支架整体结构保持完整并且没有与创面或新生的组织发生黏连，可以在创面修复完成后方便地取出。
图5. GelMA/Car-Mg水凝胶支架在体内对细胞增殖、上皮化和血管生成的影响。
图6. GelMA/Car-Mg水凝胶支架介导的再生生殖道组织的电生理功能测试。
该工作是针对于生殖道结构异常进行定制化修复的最新进展之一，这一立足于组织工程的水凝胶支架设计策略不仅有望为MRKH综合征的临床治疗提供新思路，并且有潜力应用于其他管腔式结构的组织修复。相关研究成果以“Dual-Crosslinked Bioactive Hydrogel Scaffold for Accelerated Repair of Genital Tract Defect”为题发表于Advanced Functional Materials，复旦大学高分子科学系硕士生王黎阳和复旦大学附属妇产科医院硕士生郑亮子为文章的共同第一作者，俞麟教授、华克勤教授和邱君君副主任医师为通讯作者，丁建东教授为共同作者。该研究工作得到了国家重点研发计划项目的资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202405966
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