呼吸是生物生存的最基本的生命活动，起着氧气摄入与代谢气体排出的作用。此外，呼吸中包含了很多与生物体状态相关的信息，例如，呼吸频率，呼吸声音等物理信息。从化学分子层面上说，呼吸是具有丰富生物标记物的一种载体。例如，糖尿病患者的呼吸常有“坏苹果”味，这正是呼出丙酮较高导致的；近年来高发的呼吸道类传染病，如COVID-19，也可以通过呼出的气溶胶进行传播。然而，具有流动性的气态呼吸的采样与检测非常具有挑战性，从而限制了呼吸分子监测的应用。
类似于冬天呼出的哈气，呼气冷凝物（exhaled breath condensate，EBC）是呼吸遇到冷凝界面产生的液体基质，其蕴藏着丰富的化学分子信息，例如以可溶性气体、气溶胶或液滴形式呼出的小分子生物标志物（如丙酮、氨、白三烯等）、细胞因子和病原体（如 SARS-CoV-2、 结核杆菌特征物）。它可以揭示人体健康的各种状况，并为各种呼吸和代谢疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、COVID-19、肺癌、肺结核、糖尿病、慢性肾病等）的早期诊断、监测和管理提供有价值的信息。
目前，临床上常用的两种采集方法包括使用冰桶产生的临时低温或利用热电冷却装置。然而，前者的冷却时间短，温度变化大，后者则受到耗电量大、重量和尺寸的限制，从而限制了其可穿戴式应用。检测方面使用质谱法或荧光测定法进行实验室分析，以评估气道炎症。然而，将这些技术面临着与人力、时间、金钱和能源成本相关的巨大挑战。此外，样品处理和储存过程中活性物质的降解、口腔成分的干扰以及缺乏连续动态信息等问题也严重阻碍了EBC检测的实际和广泛应用。同时，以往的 EBC 研究过于关注有限的气道炎症氧化应激分析物，而相对忽视了其他具有生理意义的生物标记物，如代谢产物、微生物生物标记物和肿瘤生物标记物等。为了更准确、深入和全面地了解呼气冷凝物所蕴含的人体生理信息，在数字健康时代，解决高保真、实时、长期和原位监测各种呼气冷凝物生物标记物的新挑战势在必行。
加州理工学院医学工程系高伟（Wei Gao）教授团队介绍了一种用于可穿戴式监测呼气冷凝物的智能口罩创新概念，重点是集成在日常口罩上的柔性微流体装置（Exhaled Breath Condensate Analysis and Respiratory Evaluation System，EBCare）。该系统设计用于持续冷凝呼出的湿气、自动捕捉和刷新呼气冷凝液（EBC）以及实时、原位多重分析生物标记物。鉴于目前在了解和检测EBC生理方面存在的差距，这种可穿戴的呼气冷凝物分析技术在应对上述挑战方面具有巨大潜力，并为探索呼吸中生物标志物的动态组成和生理意义建立了一个通用的研究平台和范例。该项目的成功实现对EBC中生物标志物的日常和临床可穿戴监测，为代谢和呼吸健康评估提供一种无创的个人精准医学方法。相关成果以（A smart mask for exhaled breath condensate harvesting and analysis）为题发表在《Science》上。加州理工学院博士生衡文正为第一作者。
图1. 智能口罩EBCare，可高效采集和连续分析呼出气冷凝物
该系统可以分为呼吸冷凝，液体传输，电化学检测，穿戴实验四个主要部分。
呼气冷凝物分析的首要挑战在于呼气冷凝物采集的可行性、稳定性和连续性。文中系统基于新型被动式微型持续冷却策略，包含辐射冷却和基于水凝胶的蒸发冷却等新兴被动制冷领域，能够将整个系统大小降低为3 cm尺寸和4 g的重量，实现了可穿戴化的条件下实现室内外环境下至少长达7小时的7-8°C的持续制冷效果，满足了日间佩戴时长的需求。此外，作为采集生物样本的设备，器件材料的特性也值得关注。EBC 采集界面材料应具有高亲水性，以促进液滴的成核和聚集。同时，它还不应粘附 EBC 中的生物标记物。由于可穿戴设备的先决条件和呼吸道传染病的流行，材料固有的生物相容性和抗菌特性也是重要的考虑因素。
图2. EBCare 器件用于呼吸冷凝的串联冷却设计的特性。
对呼气冷凝物进行连续即位监测有利于了解呼吸中分子浓度的动态变化与长期趋势。该智能口罩EBCare器件从仿生学的角度出发，模仿植物中液体从根部自主流向叶片的机制。由于聚偏二甲基硅氧烷（PDMS）具有可重构性，因此可以构建具有密度和高度梯度的微柱和微通道阵列，形成具有毛细力梯度的结构，从而稳定、持续地实现 EBC 的流动，甚至不受重力方向的影响（这点对于病人卧在病床上的监测至关重要）。电化学传感器可集成在自主流动的微流体通道实现监测。受树叶蒸腾压力的启发，本装置将利用冷却水凝胶作为 "人造树叶"，产生蒸发压力，吸收测试过的 EBC 液体，作为冷却水源的补充。通过数值模拟和实验验证，最终将该装置应用于佩戴口罩的各种场景（如日常站立，坐姿，以及病人在病床上的卧姿），以满足实际需求。
图3. 用于 EBC 采样、传输和刷新的 EBCare 设备的微流体设计。
基于喷墨打印技术，本工作开发一种可大规模生产、高选择性、高灵敏度，低沉本的电化学传感器阵列，用于多重分析各种 EBC 生物标志物。此外，本系统还开发一种柔性印刷电路板，用于处理和校准人体传感器的信号读数。处理后的读数将无线传输到患者的智能手机上。考虑到传感器贴片可以通过激光切割或喷墨打印以低成本大量生产，这种传感器贴片成为一次性产品，而电子元件仍可重复使用。传感器贴片和主体器件的成本约为1.2美元。
图4 用于原位多路复用 EBC 分析的无线电化学生物传感器阵列的设计与表征
通过这些技术上的创新，该系统不仅解决了欧洲呼吸学会权威指南中列出的 EBC 采集和分析方面的众多技术难题。更重要的是，成功解决了多年来阻碍该领域发展的关键问题，如唾液污染、鼻/口呼吸模式、实时性低以及无法进行长期监测等。通过持续监测人体呼吸的分子成分，EBCare 实时捕捉并分析用户的呼吸和代谢数据，为日常生活和疾病管理提供持续的健康监测。这种实时监测不仅有助于揭示人体的酒精代谢、铵根含量相关的蛋白质代谢和尿素水平（可用于肾病监测），还能用于监测炎症因子亚硝酸盐的含量，有助于哮喘和慢性阻塞性肺病患者跟踪病情变化、优化治疗方案和采取预防措施。
图5. EBCare智能口罩用于健康人群和呼吸道疾病患者人群 EBC 分析的人体评估。
作为一个呼吸研究平台，智能口罩EBCare 能够促进对于呼吸道疾病，代谢疾病和传染病的研究与早期诊断，医疗监测与管理。同时其能记录与辅助评估疾病潜在变化趋势，爆发风险和并发症。因此，EBCare口罩的应用可以延伸至预防医学，呼吸道传染病和个人精准医学领域，通过持续监测和分析呼气样本，实现更加主动的健康管理策略。这种前瞻性的健康监测方法可能在慢性病管理和公共卫生领域产生深远影响，为实现人口健康水平的整体提升提供新的技术支撑。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn6471
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