浙大黄飞鹤教授团队与合作者 Nature：烷基分子的超分子对接结构测定 - 将柱[5]芳烃大环化合物整合到MOF中 ...

许多天然产物和药物都含有柔性烷基链。由此产生的构象运动会给获取单晶以及通过单晶X射线衍射（SCXRD）测定其分子结构带来挑战。

据此，浙江大学黄飞鹤教授团队等报道了通过使用掺入柱[5]芳烃的金属有机骨架（MOF），并利用柱[5]芳烃-烷基链主客体识别的优势，可以减少这种运动，并通过与整个MOF中可接触的柱[5]芳烃单元对接，使含烷基链的分子恢复有序。这使得研究人员能够使用标准SCXRD仪器测定来自16个研究小组的48种含烷基链分子的单晶结构，其中包括6种天然产物、2种已批准的药物和18种定制化合物。来自粗反应产物的含烷基链分子的结构也可以直接通过SCXRD分析测定，无需进一步纯化。本研究采用的基于柱[5]芳烃MOF的超分子对接方法简单、高效、通用性强，有望成为分析天然产物和药物的新工具，而这些天然产物和药物可能无法通过传统的基于SCXRD的结构测定进行分析。

将柱[5]芳烃大环化合物整合到MOF中，从而生成高效的对接位点。具体而言，EtP5-MOF-2是通过柱[5]芳烃基配体（EtP5BPPy）和锌基金属节点自组装而成的。这种设计赋予了框架刚性和主客体识别能力，这对于捕获柔性烷基链至关重要。柱[5]芳烃空腔有效地包裹了客体分子，显著降低了客体分子的构象迁移率，并使得通过标准SCXRD进行精确的结构测定成为可能，而无需进行大量的纯化或复杂的结晶过程。

图1. 超分子对接策略的概念总结

图2中展示的分子的全面化学多样性凸显了该方法的广泛适用性。在所研究的63个目标化合物中，纳入了若干具有商业相关性和生物学意义的结构。这些结构涵盖了醇、醛、酯、酮、卤代烷和二醇等各种官能团。值得注意的是，一些颇具挑战性的靶标，例如FDA批准的药物Dojorvi（化合物25）、挥发性天然信息素顺式-11-十六碳烯醛（化合物19）和棕榈油酸甲酯（化合物22），均已成功结晶。这些生物活性挥发性物质的纳入，凸显了这种超分子对接方法在药物和生物学研究领域的实用性。

图2. 利用超分子对接策略确定的目标分子1~63的化学结构

提供了EtP5-MOF-2中目标分子的全面可视化，证明了超分子对接方法的精确性和一致性。每个结构均通过SCXRD分析清晰解析，展现了柱[5]芳烃单元如何通过特定的分子相互作用有效地容纳客体分子。这些相互作用包括[C–H⋯O]、[C–H⋯π]和[C–H⋯Br]相互作用，有效地固定了烷基链并稳定了它们在框架内的位置。例如，治疗罕见遗传代谢疾病的必需药物Dojorvi就表现出显著的灵活性，因为它拥有三个长烷基链。这种灵活性一直以来都使其结构解析变得复杂。在这里，它的一个烷基链有效地对接在柱[5]芳烃腔内，大大简化了结构测定，并使其分子排布呈现出前所未有的清晰度。

此外，顺式-11-十六烯醛（一种参与昆虫通讯的信息素）等挥发性化合物也得到了有效捕获。顺式-11-十六烯醛由于挥发性和低结晶性，以往难以通过SCXRD进行分析。该分子的醛基通过主客体相互作用得到特异性稳定，从而证明了该方法即使对于结构精细且挥发性的化合物也同样有效。同样，另一种挥发性信息素棕榈油酸甲酯也得到了精确的稳定，这说明其对生物化学研究具有广泛的意义。

图3. EtP5-MOF-2中目标分子1–25、40–56和58–62的单晶结构

展示了由外部研究小组提供的14种未知化合物的盲测实验结果（图4）。这些测试最初，晶体结构完全由SCXRD分析提供的电子密度图（Q峰）推导得出。随后，利用严格验证了超分子对接策略在现实和挑战性场景中的稳健性。互补核磁共振波谱和质谱进行改进，确保了这些最初模棱两可的结构的准确解析。值得注意的是，化合物62（一种不稳定的烯基硫化物）在EtP5-MOF-2的柱[5]芳烃腔内保持结构完整稳定，证明了该方法能够有效稳定反应性官能团。这种稳定性尤其值得关注，因为这类烯基硫化物通常在暴露于空气中时会迅速氧化。然而，MOF骨架提供的保护性微环境显著减少了氧化和分解过程，凸显了其在化学合成和储存中的额外应用价值。

EtP5-MOF-2中的柱[5]芳烃配体(EtP5BPPy)具有固有的平面手性，为客体分子的手性分析提供了独特的可能性。本研究通过将外消旋混合物（化合物±1、±10、±11、±26、±58、±59、±60、±61）封装到MOF中来探索这一潜力。结果表明，特定对映体能够选择性地容纳在框架的互补手性腔内，这证实了这种超分子对接方法不仅可以稳定分子，还可以促进精确的立体化学分析。此外，反应混合物实验证明了超分子对接策略在分析未经纯化的粗反应产物中的实用价值。混合物在EtP5-MOF-2中的直接掺入和结构解析凸显了其在快速化学分析中的实际意义。

图4. EtP5-MOF-2中目标分子50–63的盲实验

总之，引入了一种变革性方法，利用柱[5]芳烃掺杂的MOF材料进行超分子对接，并对此前难以处理的含烷基链分子进行结构分析。该方法在速度、效率和普适性方面展现出显著优势，使其成为从制药到材料科学等众多化学学科领域的宝贵工具。通过有效地稳定柔性、不稳定和反应性分子，该方法显著扩展了SCXRD的范围和适用性。

展望未来，进一步的发展将涉及将各种超分子主体整合到MOF材料中，以应对更复杂、更高分子量的目标。此类创新将深刻影响多个科学领域的结构测定能力，标志着晶体学方法和化学分析技术的重大进步。

该项工作得到了中国博士后科学基金会、国家自然科学基金委、浙江省自然科学基金委、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金的资助。

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