近期，复旦大学仰大勇教授和天津大学姚池教授团队及合作者在胰腺癌精准治疗领域取得新进展。研究团队开发了一种智能DNA纳米框架载体，实现了CRISPR-Cas9基因编辑系统与光动力治疗试剂的可控共递送，显著提升了胰腺癌治疗效果。相关成果发表于国际权威期刊Advanced Materials（先进材料）。该工作得到国家自然科学基金等资助支持。
胰腺导管腺癌（PDAC）作为恶性程度最高的肿瘤之一，其治疗一直面临巨大挑战。光动力治疗（PDT）是一种通过光敏剂在特定波长光照下产生活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞的新型治疗方法，具有微创性和靶向性等特点，在PDAC治疗中展现出独特优势。然而，肿瘤组织微环境乏氧和肿瘤自身抗氧化防御机制严重制约了PDT的治疗效果。针对这一难题，研究团队创新性地提出利用DNA分子构建基因编辑系统和光动力治疗试剂协同递送系统的新策略，利用DNA分子优异的序列可编程性和分子识别能力，开发新型DNA纳米载体材料，缓解肿瘤乏氧，削弱肿瘤抗氧化调节能力，协同提高光动力治疗效率。
研究团队利用沉淀聚合反应合成纳米框架，并通过DNA杂交链式反应（HCR）扩大其内部孔径，成功实现了CRISPR-Cas9系统组分sgRNA、光敏剂Ce6和血红素hemin的G-四链体高效共负载。该纳米框架具有独特的温度响应特性：在低温下呈现溶胀态，暴露sgRNA以促进Cas9蛋白结合；在生理温度下恢复凝聚态，形成稳定的纳米载体。实验结果表明，递送系统被胰腺癌细胞摄取后，癌细胞过表达的核糖核酸酶H（RNase H）能够特异性切割sgRNA-DNA杂合链的RNA部分，实现CRISPR-Cas9的可控释放，通过基因编辑下调抗氧化应激调控蛋白Nrf2表达，有效削弱了癌细胞的ROS清除能力。同时，载体中的hemin催化内源性过氧化氢（H2O2）分解产生氧气（O2），显著改善肿瘤乏氧微环境；在660 nm激光激发下，Ce6将O2转换为具有细胞毒性的单线态氧（1O2），大幅提升ROS生成效率。该研究通过减少ROS清除和增强ROS生成的双重协同机制，实现了对PDAC的增强型光动力治疗，为PDAC有效治疗提供新策略。
图1. DNA纳米框架共递送基因编辑系统和光动力试剂实现胰腺癌高效治疗
原文链接：
https://doi.org/10.1002/adma.202416161
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