在生物医学领域，聚酯微球（PEMs）因其优异的生物相容性、可控的降解性能和多样的功能化潜力，成为药物递送、组织工程等应用的热门材料。然而，传统制备方法依赖高能耗、有毒催化剂和有机溶剂（如图1a），限制了其可持续发展。
青岛科技大学高分子科学与工程学院王庆富教授与孙靖江团队发现了一种简便且多功能的策略，通过Passerini三组分分散聚合反应（P-3CDP）在常温水溶液条件下制备PEMs。此方法取得三项突破性进展：（1）将Passerini多组分反应与分散聚合进行创新性结合，实现PEMs的水相制备；（2）反应过程在常温、大气环境下进行，无需任何催化剂、引发剂或惰性气氛，标志着向绿色聚合物合成的转变；(3)通过精确控制反应物结构，可原位制备功能性PEMs。该工作以“Preparation of Polyester Microspheres by Passerini Three-Component Dispersion Polymerization in Water”为题发表在《Macromolecules》上。
图1 (a) 传统的聚己内酯微球制备路线；(b) 本工作中水相P-3CDP法制备聚酯微球。
通过戊二醛、叔丁基异腈和不同的二元羧酸反应（图1b)，成功制备出具有多种主链结构的PEMs，包括饱和/不饱和碳链以及生物基和刺激响应型主链。这种分子设计的灵活性超越了传统聚酯合成的限制，能够精确调控降解特性和生物功能，同时所得PEMs无细胞毒性，可应用于生物医药领域。
图2.(a) PEM-SEA的P-3CDP机制；(b)反应后PEM-SEA的照片和DLS结果；(c) PEM-SEA的SEM图像；以及冻干PEM-SEA的(d) IR和(e) 1HNMR谱图。
P-3CDP的机制如图2a所示。在水溶液中，醛基首先被羧酸活化，随后异腈发生亲核加成生成腈离子中间体。经过一系列羧酸盐加成、分子内酰基转移重排和质子转移后，生成α-酰氧基酰胺键。随着聚合反应的进行，形成的（酯−酰胺）链段疏水性逐渐增加，促使它们自发组织成纳米级聚集体，其通过表面残留的亲水基团（如羧酸、醛基及稳定剂）实现热力学稳定。这些纳米级组装体随后作为主要成核中心，促进微球结构的逐步发展。微球的粒径、结构通过SEM、DLS、IR和1H NMR表征，证实PEM-SEA的成功制备。使用不同脂肪族二元羧酸、功能性羧酸，包括用对苯二甲酸、异山梨醇基二酸、富马酸、2,5-呋喃二甲酸、3,3-二硫代二丙酸和Boc-L-谷氨酸，证实P-3CDP方法的多样性（图3和4）。
图3. PEM-PA、PEM-GA、PEM-AA、PEM-SBA、PEMDA和PEM-TDA的1H NMR谱图（a−f）、SEM图像（比例尺：2μm）（g−l）和DLS结果（m−r）。
图4. PEM-TPA、PEM-ISSA、PEM-FMA、PEM-FDA、PEM-DTA和PEM-Boc-L-GA的1H NMR谱图（a−f）、SEM图像（比例尺：2 μm）（g−l）和DLS结果（m−r）。
为进一步证实PEMs仍具有响应功能，以PEM-Boc-L-GA为例，研究了其pH诱导的降解行为。如图5a所示，经盐酸溶液处理后，悬浮液从不透明状态（左）转变为半透明状态（中），这归因于Boc侧基的脱保护、NH4+的形成以及聚合物主链的部分降解，从而提高了PEM-Boc-LGA的水溶性。将混合物的pH值调整至8后继续搅拌24小时，最终完成降解过程（右）。同时通过SEM、DLS及1H NMR等测试证实PEM-Boc-L-GA已完全降解。
最后对PEMs进行了生物相容性评估，测试的9种PEMs生物安全性优异，结合其功能特性和生物降解性，使这些PEMs有望应用于生物医用领域。
图5. pH响应性PEM-Boc-L-GA在原始状态（左）、pH=2（中）以及中和至pH = 8后的降解图像；降解后的PEM-Boc-L-GA的(b) 1H NMR谱图、(c) SEM图像（比例尺：10 μm)和(d) DLS结果。
该工作是团队关于聚酯合成、Passerini三组分聚合反应（P-3CP）的最新进展之一，基于团队以往的工作基础上完成：L-谷氨酸作为一种多功能平台，通过P-3CP快速合成功能聚酯（Journal of Polymer Science, 2021, 59(24), 3111-3121），P-3CP合成功能性异山梨酯基聚酯和聚酰胺（Chemistry-A European Journal, 2023, 29(70), e202303005.），P-3CP反应制备光响应性自降解L-谷氨酸基聚酯纳米粒子实现药物控释（Chinese Journal of Polymer Science, 2024, 42(5), 570-578.）以及利用P-3CP制备高离子电导率固体聚合物电解质（European Polymer Journal, 2022, 176, 111400.）。此外，在过去的三年内，团队在超支化聚合物的制备中也取得了一系列进展：通过有机催化“A1+B2”开环聚合法合成脂肪族超支化聚碳酸酯（Macromolecules, 2022, 55(3), 1030-1041.）及其在锂离子固态电解质中的应用（Macromolecular Rapid Communications, 2024, 45(7), 2300645.），以及基于“A1+B2”开环聚合的超支化聚醚的合成（European Polymer Journal, 2025, 228, 113806.）。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.macromol.5c00071
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