细胞内的诸多生命活动过程都受到生物大分子凝聚体（biomolecular condensates）行为的精密调控。这类通过液-液相分离（LLPS）形成的生物分子凝聚体属于耗散性自组装系统其通过耦合化学反应维持远离热力学平衡的状态，从而获得动态稳定性并实现功能多样性。然而，当蛋白质序列发生突变或细胞内环境发生扰动时，部分凝聚体可能经历老化过程，逐步形成包括麦克斯韦玻璃态、淀粉样蛋白原纤维、星爆状颗粒以及无定形固态聚集体等多种老化颗粒。在这些结构中，部分结构可逆且具有生理性功能，但部分老化结构，如淀粉样纤维与固体聚集体往往是病理性的，与神经退行性疾病、肿瘤等多种疾病的发生发展息息相关。然而，生物大分子凝聚体的老化动力学与其最终形成的结构形态之间的内在关联仍不清楚。因此，深入解析大分子凝聚体的老化过程及其终态结构的形成规律，不仅有助于阐明相关疾病的发病机制，还将为开发新型防治策略提供重要理论依据。
受蛋白固有无序序列启发，前期工作中，他们发现部分亲水性二硫醇单体和环形亚砜可以通过聚合诱导自凝聚化过程原位形成活性凝聚体（Polymerization induced Self-coacervation, PISC, Macromolecules 2025, 58, 1, 74–86），该策略不仅可通过调节二硫醇单体的亲疏水性以调控凝聚体的融合行为、流动性及分子富集性能，更基于聚合反应在形成液滴后仍持续进行的特性，使体系表现出显著的时空动态性，并伴随自然老化过程，从而为研究液滴老化动力学及其终态结构的调控提供了理想的模型体系。基于此，在本研究中，DTT作为二硫醇单体，DTO作为环形亚砜单体（图1a），系统研究了其PISC行为及原位形成凝聚体的老化过程，发现与蛋白等生物大分子凝聚体老化行为类似，P(DTT-a-DTO)凝聚体老化过程中也会先形成界面固化-内部凝聚化中间态（Interfacial solidification-internal coacervation intermediate state）。通过调控体系参数（如聚合速率或加入盐析离子等），可显著改变液固转化（Liquid-solid transition，LST）动力学，并最终改变凝聚体老化行为以及老化后的最终形态。他们发现，凝聚体老化后的形态主要由液固转变LST动力学控制：当LST速率过慢时，液滴老化会长期滞留在界面固化-内部凝聚化中间态；当LST速率过快时，则会导致凝聚体发生沉淀或聚集，形成沉淀或固体聚集体；而当LST速率适中时，液滴表面会自发形成多种类淀粉样纤维，最终演化成独特的星爆状结构（图1b）。值得一提的是，这种淀粉样纤维和星爆状结构在部分相变蛋白老化过程中也被大量观察到，揭示其可能遵循类似的老化规律。此外，受溶剂蒸发能够生成有序定向结构启发，他们进一步发现当液滴表面纤维生长和挥发驱动的自组装相结合时，可一定程度上实现纤维的定向生长，从而获得形貌可控的诸如手捧花状、海星状、树突状、莲花状多级组装纳米颗粒，为多级复杂颗粒的可控制备提供了新的思路（图1c， 图2）。
图1. 通过调控P(DTT-a-DTO)凝聚体的老化方式，得到多种多层级组装体的示意图。
图2.通过调控凝聚体老化过程中表面纤维的生长实现复杂组装体的可控构筑。
这些发现不仅从理论层面深化了我们对大分子凝聚体老化行为的认识，同时也在实验验证了通过调控相变行为来实现组装结构精确控制的可行性。相关工作近日以“Aging-directed Structural Evolution of In-situ Formed Polymeric Coacervates and Their Applications in Constructing Hierarchical Assemblies” 为题发表于Macromolecules。浙江大学医学院周泉、上海交大药学院王寅为该论文通讯作者，浙江大学医学院博士研究生木永利为论文第一作者。本研究受到国家自然基金委相关基金（52473151, 52173141, 82102192）、中央高校基本科研业务费（2-2050205-24-688, 226-2024-00180）的相关资助。
文章链接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.macromol.5c02055
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