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目前，全球范围内尚无针对NLRP3的上市药物。有关NLRP3在疾病进展中作用探讨的文章，在2009年至2013年间仅列有1212篇，2014-2018年间发表了4347篇，而在过去6年（2019-2023年）发表了13602篇。随着对NLRP3这一靶点研究的加深，众多MNC和创新Biotech纷纷花重金布局NLRP3抑制剂，开展多项研究。统计至2024年，就有百余家药企正在推进超百款NLRP3抑制剂项目（包括临床前），其中处于临床阶段（临床III期、临床II期与临床I期）的管线数量相对较少，合计仅20余款，且多数还处于不活跃状态（近三年无研发进展），反而是临床前管线，数量较多，且不乏中国Biotech参与者。

NLRP3 inhibitors in clinical trials

（表格为个人整理，如有纰漏，请指正）

为什么NLRP3能够成为炙手可热的研究靶点?

一、炎症核心通路的“明星地位”

NLRP3作为炎症小体的核心传感器，是炎症小体复合物的关键组成部分。其信号通路的激活需要“启动信号”和“激活信号”双重调控，其上游接收的信号极其广泛：包括物理化学信号（细胞外ATP、活性氧、晶体物质环境微粒等）；病理性蛋白聚集体（阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白、帕金森病的α-突触核蛋白）；病原体相关分子（细菌毒素、病毒RNA等）；代谢产物（高血糖、游离脂肪酸等）。这意味着，无论是感染、物理损伤、代谢紊乱还是衰老导致的垃圾堆积，只要细胞感到“不适”或“危险”，都可能通过不同方式最终拉响NLRP3这个警报。

下游产生的效应极其强大。NLRP3一旦被激活，会启动两个强有力的、具有“多米诺骨牌”效应的过程： 1）释放强力炎性因子：成熟的 IL-1β和IL-18。特别是IL-1β，是炎症反应的“核心指挥”之一，能招募更多免疫细胞，放大整个炎症反应。2）诱发细胞焦亡：细胞破裂后，不仅释放IL-1β/IL-18，还会将其内部的所有内容物（包括更多的DAMPs）倾泻到周围环境中。这相当于“火上浇油”，让警报从一个细胞扩散到整个组织。

这种精细的调控机制使其成为研究免疫应答动态平衡的理想模型，也提示其失调可能引发严重病理后果。

A Two-Signal Model for NLRP3 Inflammasome Activation

（图片来源：NLRP3 inflammasome: a key player in the pathogenesis of life style disorders）

二、疾病领域的容纳性

近年来，随着对NLRP3这一靶点的基础及临床研究的不断加深，临床前及临床数据的快速积累，NLRP3炎症小体已被证实参与多种疾病的发生发展。靶点的理论价值得到强力验证，不少顶尖药企（诺华、罗氏、诺和诺德等）投入巨资，将NLRP3抑制剂推向涵盖各大慢性病领域的临床试验。作为一个广谱抗炎靶点，NLRP3抑制剂的适应症开发领域从自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和心血管疾病，慢慢转向代谢疾病和神经退行性疾病的大市场；值得一提的是，在减重这一领域的探索，成为NLRP3抑制剂活跃在临床的焦点。

已经进入临床研究的NLRP3抑制剂，诺华DFV890和阿斯利康的AZD4144虽走在前列，但目前还没有较为积极的结果披露。也有部分抑制剂已经取得初步临床POC验证。Dapansutrile（OLT1177)，在一项纳入29人的概念验证的2a期急性痛风临床试验中，验证了安全性和减轻靶关节疼痛的疗效。Usnoflast（ZYIL-1)；在治疗冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）患者的2期概念验证试验中，显示出快速、显著的临床改善和良好的安全性；这是首个公布的口服NLRP3抑制剂在CAPS患者中的积极2期数据，强有力地证实了口服靶向NLRP3这一治疗策略的可行性。

Ventyx Biosciences开发的入脑型小分子NLRP3抑制剂VTX3232，在今年6月也宣布用于早期帕金森病2a期临床试验取得积极结果。10月，Ventyx Biosciences公布了VTX3232 治疗肥胖合并心血管风险因素患者的 II 期临床试验阳性结果。NodThera公司的NLRP3抑制剂NT-0796在伴有心血管风险的肥胖人群中完成Ib/IIa期研究，显示其具有良好的抗炎作用，可改善心脏代谢指标，并在28天内实现体重下降，支持其长期口服治疗肥胖及相关代谢疾病的潜力。抗衰明星公司BioAge Labs，开发的新机制NLRP3抑制剂BGE-102也在开展进行肥胖适应症的临床研究。这些管线进一步丰富了 NLRP3 抑制剂在不同治疗领域的探索维度。

研究者对NLRP3在慢性病中作用的认识仍在不断加深，治疗边界均在持续拓展，持续扩大的市场，或为后来者创造新的入口。

三、广阔赛道，差异化竞争

首先，“一靶多病”的特点，决定了NLRP3覆盖的疾病市场不是单一的，而是多个千亿级市场的集合。无论是炎症性疾病，还是代谢疾病，或是减重领域，每个都是超级市场。虽然都靶向NLRP3，但是众多适应症的选择，每个入局的企业都可成为各自“主战场”上是领先者，或探索者。

其次，技术的迭代更新，筛选出新的化学结构的分子，规避化合物潜在的安全性问题或发现新机制的粉最，带来疗效上的差异。

NLRP3抑制剂的先驱者-MCC950，临床前数据令人振奋，但因肝毒性终止临床试验。MCC950的失败，在研发策略上将整个行业推向了两条截然不同的道路：一条是精细地改造已验证的MCC950骨架，试图在保持活性的同时消除毒性；如诺华的DFV890，从化学结构上看，DFV890与MCC950高度相似，可以看作是MCC950的“安全升级版”。另一条是彻底跳出旧框架，在全新的化学空间中寻找更安全的新型分子。如BioAge通过成都先导DNA编码化合物库 (DEL) 技术筛选出先导化合物，并开发出全新结构、不同作用机制的新分子BGE-102。目前，两条改构路径都有化合物进入关键的临床试验阶段。未来几年公布的临床结果，将最终决定哪个策略能率先为患者带来安全有效的NLRP3靶向疗法。

并且，基于药物结构的设计，NLRP3抑制剂研发已经从 “寻找有效分子” 进入了 “针对特定疾病进行精细化设计” 的新阶段：区分“入脑型”和“外周型”抑制剂。外周型NLRP3抑制剂，这是目前大多数在研药物的主要定位。它们被设计为主要作用于中枢神经系统之外的全身组织和器官，针对关节炎、痛风等外周炎症疾病，血脑屏障穿透反而是副作用。入脑型NLRP3抑制剂，是神经退行性疾病和某些中枢神经系统炎症疾病治疗的“入场券”。它们被特意设计为能够穿越血脑屏障，在中枢神经系统中达到有效治疗浓度。最近的研究表明，有效的抗肥胖NLRP3抑制剂，必须直接作用于中枢神经系统。目前来看，处于临床前或早期临床开发的分子越来越倾向于入脑型NLRP3抑制剂。一些生物技术公司，如Ventyx Biosciences ，NodThera 及BioAge Labs 都押注于入脑型NLRP3抑制剂，AI制药公司Insilico Medicine 也利用其生成式 AI 平台，打造最佳的脑渗透性分子 ISM8969。虽然NLRP3靶点整体竞争激烈，但具备优异脑渗透性的候选药物仍属少数。能率先在这一细分领域取得临床进展，可能产生变革性突破。

四、联用策略：开辟新的治疗组合

近期研究指出，肥胖不应再被简单视为热量摄入大于消耗的结果，而是一种由营养过剩触发的、以慢性低度全身性和组织特异性炎症为根本特征的疾病。“抗炎 + 代谢调节” 联合或成为肥胖相关疾病（如 2 型糖尿病、心血管病、脂肪肝）新的治疗方向。NLRP3抑制剂 + GLP-1受体激动的联用策略，已经从科学假说和临床前研究，迈入概念验证性临床研究阶段

临床前研究直接证实，脑渗透性NLRP3抑制剂NT-0796与GLP-1药物司美格鲁肽联用，不仅能产生叠加的减重效果，还能防止停药后的体重反弹。

Tenvie Therapeutics开发的TN-783与司美格鲁肽在临床前的研究中也表现出联用的潜力。与单用相比，两者联合治疗能产生更显著且持续进展的体重下降，突破疗效瓶颈，防止了迅速反弹，且作用可逆。

BioAge公布的肥胖症相关的IND支持性研究显示，BGE-102联合司美格鲁肽的治疗方式产生了更显著的减肥效果，体重减轻超过20%。这种结果支持将BGE-102作为GLP-1受体激动剂的辅助疗法应用的可行性。

Ventyx Biosciences近日公布了其药物VTX3232在肥胖伴心血管风险患者中的2期研究结果。评估了VTX3232单药或与司美格鲁肽联用相较于安慰剂的疗效与安全性。结果显示，VTX3232在单药及联合治疗中均表现出良好的安全性与耐受性。与司美格鲁肽联用可带来额外获益，但无论单药或联用，VTX3232均未对体重产生影响。

联用策略将NLRP3抑制剂从“抗炎药”的角色，转变为 “炎症基石的调节者”和“现有疗法的增效器” 。或许，未来NLRP3抑制剂不同的联用策略也会被提出，这不仅是科学上的必然探索，更是药企在NLRP3红海中，避开同质化竞争、构建竞争壁垒、并最终赢得市场的核心战略之一。未来的赢家，可能不仅是拥有最好单药的公司，更是最善于设计和验证革命性联用方案的公司。

毋庸置疑，NLRP3是一个完美的靶点，机制清晰、疾病关联广泛并且治疗理念先进，这为开发变革性药物提供了巨大的想象空间。但是对药企而言，将其转化为成功的上市药物，将面临着从生物学基础到临床转化的多重严峻挑战：

1）脱靶效应和如何平衡抗炎疗效与免疫抑制副作用，是首要难题。

2）临床前研究中动物模型与人类疾病存在差异。

3）早期临床验证的局限性：NLRP3抑制剂的研究目前还缺乏持续监测且初始研究规模有限，尚无法全面评估其长期安全性和潜在不良反应。

4）缺乏患者分层策略：无法精准识别最可能从这些疗法中获益的患者群体，导致临床试验结果存在显著差异，无法突出其有效性。

“容纳”是探索期的特征，NLRP3抑制剂的III期临床数据将是最终的审判官。当关键性III期结果陆续公布时，NLRP3赛道将进入不可避免淘汰期。最终赢家，一定是那些对疾病生物学理解最深、临床开发策略最扎实、并有耐心等待长期数据的企业。

参考文献资料：

1.   Screening NLRP3 drug candidates in clinical development: lessons from existing and emerging technologies

2.   NLRP3 inflammasome: a key player in the pathogenesis of life style disorders

3.   Dapansutrile, an oral selective NLRP3 inflammasome inhibitor, for treatment of gout flares: an open-label, dose-adaptive, proof-of-concept, phase 2a trial. Lancet Rheumatol 2020; 2: e270–80.

4.   Zydus announces positive Phase 2 Proof-of-Concept of NLRP3 inhibitor, ZYIL1 in patients with Cryopyrin Associated Periodic Syndrome (CAPS)

5.   CNS-PENETRANT NLRP3 INHIBITOR ACHIEVES DURABLE WEIGHT LOSS AND 1 REVERSES HYPOTHALAMIC INFLAMMATION IN DIET-INDUCED OBESITY

6.   6.Obesity, diabetes, and inflammation: Pathophysiology and clinical implications

7.NLRP3 Inflflammasome: A New Target for the Treatment of CVD and Depression Comorbidity. Mediators of Inflflammation. 

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