｜GUIDE｜
所有筛查都不完美，而产前筛查“高风险”和“阳性”又如此常见。例如：“NT增厚”、唐氏筛查高风险，无创DNA高风险、超声“胎儿头围小”、“股骨短”……
“高风险”或“阳性”报告如何咨询？
好的产前咨询的重要环节之一是正确解释阳性预测值，你需要让病人理解真正患病的风险有多高，既不轻视，也不过分恐慌。
1 蒙洛迪诺得了HIV吗？
《星际迷航》剧本的作者列纳德·蒙洛迪诺（Leonard Mlodinow）是一位著名的物理学家，他和霍金还合著过《新时间简史》。1989年的时候，他为了申请保险，接受了一次艾滋病（HIV）的检测。
这里提供三种（本质相同的）方法：
1.简单算法：
首先弄清楚艾滋病在一般人群中的发病率，大概是千分之一。1/1000的发病率意味着1000个人当中有1个感染艾滋病，而这个艾滋病患者被测出阳性的概率是99.9%，等于1个。同时，剩下999个没有感染艾滋病的人中，因检查结果有0.5%的假阳性，会检测出4.995个阳性，约等于5个。加起来，1000人检查会有接近6个人检出阳性，但其中只有1个是真的感染者。
也就是说，蒙洛迪诺艾滋病检测阳性，但实际上患艾滋病的可能性只有1/6。
2.四格表计算法：
阳性预测值（PPV）=真阳性数/总阳性数 = A/（A+B）
=检出率×患病率/（检出率×患病率+假阳性率×（1-发病率））
=99.9% × 1/1000/（99.9% × 1/1000 + 0.5% ×999/1000）
≈1/6
3.贝叶斯推算法:（最趁手的工具）
P（A|B）：B发生的情况下，A发生的概率
P（A）：A的发生率
P（B|A）：A发生的情况下，B发生的概率
P（B）：B的发生率
这里我们要计算的是B（检测阳性）发生的情况下，A（实际患病）的发生率：
P（病|阳性）= P（病）P（阳性|病）/P（阳性）
=1/1000 × 99.5%/（真阳性率+假阳性率）
=1/1000 × 0.995/（1/1000+5/1000）
= 0.995/6
≈ 1/6
实际上，蒙洛迪诺确实没有患艾滋病。
2 阳性预测值的影响因素
接下来的问题是: 当某个检测/筛查结果显示病人患某种疾病时，结果正确的概率有多大? 答案取决于：
1.检出率（敏感度）
2.假阳性率（1-特异度）
3.患病率
■1 对于一种特定的检测方法，检出率和假阳性率是不变，阳性预测值取决于患病率。
例如：
A. 有高度匹配的疾病特征，患病概率极大增加。如果一位女性患有关节肿胀、肾脏问题和不寻常的皮疹，验血结果表明她患有狼疮，那么验血结果很有可能是正确的；当一个无任何症状的孩子收到同样的测试结果时，阳性预测值则较低。
B. 35岁的孕妇怀唐氏儿的概率：1/190、1/250、1/300、1/350，哪个是正确的？
答案：都正确。分别是孕早期、12周、20周和40周。
C. 20岁的孕妇和40岁的孕妇，孕20周，NIPT 21-三体高风险，两个孕妇胎儿患唐氏的阳性预测值一样吗？（假设检出率为99.7%，假阳性率为0.1%）
答案：不一样。
你可以动笔算一算！发病率参考上图。文末附答案。
NIPT阳性必须要进行产前诊断，而不是看到高风险即引产，因为无论如何，假阳性的可能性都是存在的。
如果不做诊断性穿刺，额外增加的信息能进一步提高阳性预测值吗？
举例：NIPT显示21三体高风险，超声显示胎儿房室间隔缺损（AVSD）
40-50%的唐氏儿患先天性心脏病，而心脏病中有40%是AVSD，即唐氏儿患AVSD的患病率为20%，假设胎儿中AVSD的发生率为1/1000，AVSD在唐氏的似然比为200（参考“三栖医生”公号《福尔摩斯与似然比》）。
AVSD独立的似然比会低于200，但也足够高。
在《福尔摩斯与似然比》中讲过，患病风险=先验概率 × 似然比
此时把NIPT的阳性预测值作为先验概率，先验概率×AVSD的独立似然比会进一步推高胎儿患唐氏的概率。
那NIPT+表型匹配是否能作为唐氏的诊断？建议慎用。
原因是染色体核型是诊断唐氏的金标准，从有利于遗传咨询及规避医疗风险的角度，还是建议做染色体核型分析。个体化诊疗可首选绒毛穿刺（<14周）+快速诊断让病人尽早做决策，其后的染色体核型作为咨询的依据。
■2 检出率、假阳性率如何影响阳性预测值呢？刘子建教授的公开课给出了一个很好的例子：
超声提示股骨短时，胎儿患软骨发育不全的阳性预测值为多少？
分2步走：
1.了解该疾病的患病率
2.了解不同孕周股骨长度的截断值对应的检出率、假阳性率
（图片来自刘子建教授公开课）
A. 已知软骨发育不全的发病率为1/20000，PPV≈检出率×发病率/（真阳性率+假阳性率）
对于发病率很低的疾病，真阳性率可以近似为0
阳性预测值（PPV）
=真阳性数/总阳性数
=真阳性数/(真阳性数+假阳性数）
≈检出率×发病率/（0+假阳性率×（1-0））
=检出率×发病率/假阳性率
B. 通过文献获得不同孕周股骨长度的截断值所对应的检出率、假阳性率
孕22周前：
软骨发育不全的胎儿股骨长度都在±2SD范围内，这时候不能用股骨短来筛查软骨发育不全。
24-28孕周时:
选择股骨长度＜-2SD作为截断值时，检出率50%，假阳性率2.3%，
PPV≈50%×(1/20000)/2.3%≈1/1000
选择股骨长度＜-3SD作为截断值时，检出率25%，假阳性率0.135%，
PPV≈25%×(1/20000)/0.135%≈1/100
28-36周时：
股骨长度＜-2SD作为截断值时，检出率100%，但PPV仅有1/500
股骨长度＜-3SD作为截断值时，检出率100%，PPV 1/27
股骨长度＜-4SD作为截断值时，检出率75%，PPV 1/2
不同孕周股骨长度的截断值对胎儿软骨发育不全的检出率、假阳性率及阳性预测值：
参考刘子建教授公开课
总结
产前筛查和诊断需要在有限的信息下，将先验概率通过贝叶斯推算更新转化为后验概率，这个后验概率又可以变成下一次推测的先验概率，调用与疾病匹配的知识和证据并升级推测，以穿越未知。
尽管我们所有的努力仍是有限的，推理仍是笨拙的，那个相信上帝的贝叶斯牧师创造的公式仿佛在告诉我们，对不确定世界的每一次探索，存在于永不放弃的概率权。
答案：20岁的孕妇和40岁的孕妇，NIPT 21-三体高风险，两个孕妇胎儿为21三体的阳性预测值分别为43%、93%。
相关阅读：福尔摩斯与似然比
题图来源：网络
参考资料：刘子建胎儿医学公开课第10期：（链接）https://wx.vzan.com/live/LiveIntroduce-2008958302?shareuid=0&v=1623830771718
林静
“三栖医生”的编辑及作者
中山大学硕士
中山大学附属第六医院超声科医师
跨越产科+超声+遗传，连接医生和患者
循证是我们与不确定性对话的基础