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融汇研究｜设计、重构生命：合成生物学蓬勃发展

阳光融汇资本

2022-03-12

导读：

1828年，德国化学家弗里德里希·维勒无意在无机实验中合成了尿素，揭开了人工合成有机物的“合成化学”序幕。利用大肠杆菌生产大宗化工材料，摆脱石油原料的束缚；酵母菌生产青蒿酸和稀有人参皂苷，降低成本，促进新药研发；工程菌不“误伤”正常细胞，专一攻击癌细胞；创制载有人工基因组的“人造细胞”，探究生命进化之路；利用DNA储存数据信息并开发生物计算机等等。本篇文章将围绕合成生物学发展历程、生产流程及应用场景等方面展开介绍。

合成生物学：设计、构建生物体系

合成生物学（Synthetic Biology）是一个跨学科的专业，它集合了传统生物学、工程学、材料学、计算机科学及数学的知识体系和研究方法，目的在于按照特定目标设计、改造甚至重新合成生物体系，用以解决人类食品缺乏、能源紧缺、环境污染、医疗健康等各方面的问题。

从生物学层面来看，合成生物学是将一个或者一组具有特定功能的基因群作为一个“零件模块”，通过基因重组等技术，将这些模块设计形成新的基因网络，通过调控这些网络来调节一个细胞、一群细胞甚至一个生物系统，从而执行想要的功能。

与传统化学合成相比，合成生物学具有微型化、可循环、更安全的特点；与传统发酵工程相比，合成生物学对细胞的干预是定向的。

图1 合成生物学介绍

资料来源：《SyntheticBiology—The Synthesis of Biology》，《合成生物学制造进展》

合成生物学发展历程

合成生物学的发展始于人类对基因的认识，并在21世纪进入快速发展期。21世纪以来，合成生物学的发展可以分为四个阶段：

（1）创建时期（2000-2003年）：产生具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用。

（2）扩张和发展期（2004-2007年）：应用领域有扩大趋势，但工程技术进步比较缓慢。

（3）快速创新和应用转化期（2008-2013年）：涌现出的新技术和工程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展，特别是人工合成基因组的能力提升到了接近Mb（染色体长度）的水平，而基因组编辑技术出现前所未有的突破。

（4）发展新阶段（2014年后）：全面推动合成生物学产业化使技术的工程化平台建设与生物医学大数据的开源应用相结合。

图2 21世纪以来合成生物学研究进展

资料来源：《合成生物学》，《A briefhistory of synthetic biology》

合成生物学生产流程：实现目标

代谢物的异源表达

合成生物学的本质是让细胞突破自然进化的限制，为人类工作生产想要的物质。合成生物学制造产品是从原料到菌种再到产品的全链条设计和优化。

整个生产流程可分为原料选择、底盘细胞的选择和优化以及产品生产3个部分，其中底盘细胞的选择和优化是核心步骤。

图3 合成生物学生产流程

资料来源：融汇研究

底盘细胞由于其自身的代谢特性，更擅长生产其代谢过程涉及的物质，所以有必要对底盘细胞进行理性设计改造。通常需要结合终产品和底盘细胞代谢特点，设计产品合成路径。

创新技术推动合成生物学快速发展

颠覆性生物技术是支撑合成生物学发展的关键，基因测序、基因编辑、基因合成、蛋白质设计、细胞设计、高通量筛选等技术的发展对合成生物学的发展有着重要的支撑和推动作用，基因测序、DNA合成以及基因组编辑技术都是其核心技术。

基因测序技术：基因测序技术已经从第一代发展至第三代技术利用这一技术能够加速发掘合成生物学中使用的生物元件。

基因编辑技术：基因组编辑技术是一种能够定向修改基因序列的强有力工具，在合成生物学中有着广泛的应用，包括以ZFN和TALEN为代表的早期基因组编辑技术，以及新型CRISPR/Cas9基因组编辑技术。

DNA合成技术：DNA化学合成法是当前主流的商业化合成方法，经历了从柱式合成到芯片合成的变革发展，并得到了广泛的市场化应用。

图4：近十年推动合成生物学发展的重要技术进展

资料来源：《The second decadeof synthetic biology：2010-2020》

合成生物学应用场景广泛

根据麦肯锡数据，原则上全球60%的产品可以采用生物法进行生产。其中1/3是原本就从自然界中提取的物质，而合成生物学改变了他们的生产方式：例如，角鲨烯是一种护肤品保湿剂，传统上来自鲨鱼肝油，合成生物学已通过改造酵母菌实现了角鲨烯的发酵生产。另外2/3来自对传统化学合成法的替代，例如生物基尼龙。

图5：合成生物学应用场景

资料来源：融汇研究

随着合成生物学在理论和技术上不断取得突破，叠加其绿色环保、能耗少成本低等优势，合成生物学的应用范围不断拓宽，对医疗健康、科研、化学品、食品和饮料、环境监控及农业等领域产生深远影响。

合成生物学市场成长迅速，空间广阔

麦肯锡预计未来10-20年，合成生物学应用每年产生2-4万亿美元的直接经济影响。

根据CB Insights分析数据显示，全球合成生物学市场规模2019年为53亿美元，预计到2024年将达189亿美元，年复合增长率为28.8%。其中，医疗健康领域市场规模最大，预计将由2017年的17亿美元增长至2024年的50亿美元，年复合增长率为18.9%。

图6 合成生物学市场情况

资料来源：CB Insight，融汇研究

随着全国科研投入的不断加大以及DNA测序等技术成本降低，合成生物学科研领域市场规模不断扩大，2017-2024年合成生物学科研市场需求预计持续稳居第二位。食品和饮料、农业领域增长速度最快，2019-2024年年复合增长率预计分别为64.6%和64.2%。

国外合成生物学竞争格局

根据企业发展的出发点，有更侧重前端菌种改造的平台型公司，有在后端具备优势，做产品落地的应用型公司。从产业角度，在产品落地过程中，前端菌种改造是基础，后端放大生产工艺是保障，相辅相成，缺一不可，前后端均有关键指标与Know How。

国内企业基本上都集中在工具层或应用层，但是美国部分企业，如：Ginkgo Bioworks、Zymergen等公司已经实现全产业层级的布局，壁垒较高。

图7 国外合成生物学代表企业

资料来源：融汇研究

国内合成生物学竞争格局

平台型公司中，金斯瑞生物科技同时拥有基因合成与基因编辑相关技术平台，以基因编辑为技术核心代表的公司有博雅辑因、本导基因，泓讯科技和迪赢生物主营业务是基因合成服务，恩和生物是目前国内主要以合成生物学硬件/软件为技术核心的公司。

产品应用型公司产品覆盖范围广泛，涉及医药、工业、农业、化工和食品等领域。其中合成生物学医药领域的公司以华东医药、川宁生物、弈柯莱为代表；化工领域公司以华恒生物、凯赛生物为代表；食品领域公司有嘉必优工业领域公司有溢多利、蔚蓝生物、新华扬和金斯瑞生物科技。

图8 国内合成生物学代表企业

资料来源：融汇研究

结语

人类数百万年对于生命的探索，经过最近两个多世纪的三次革命，才达到了“合成生物学”的高度，形成了工程化的能力。然而，这只是“万里长征第一步”。未来，在人工智能和大数据等新技术推动下，合成生物学将赋予人类更强的“改造、利用自然”的能力，当然也会带来社会伦理与安全等新问题，需要我们进一步探讨。

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