导读
在我们的日常生活中，经常会出现一些现象：如每逢重要的考试或者汇报就会出现腹泻从而影响发挥；长期患有胃肠疾病的人，容易出现焦虑、抑郁等精神问题；长期处于高压工作状态的人容易出现食欲下降、胃肠道相关的问题；亦或是旅行、出差的途中出现便秘等胃肠道的问题…… 这些看似毫无联系的事情，其实都和我们今天要讲述的主角有着密不可分的关系——脑肠轴。
近年来，脑肠轴逐渐成为了生物学和医学的热点研究领域，科学家不断地发现脑肠轴在很多的疾病以及相应的干预手段中起到重要的作用。脑肠轴是联通大脑中枢神经系统与胃肠道系统的双向信息交流网络，该通路主要处理研究肠道微生物、肠道与大脑之间的相互关系，目前发现脑肠轴在许多的生理学领域起到关键的作用，例如食欲的调节、代谢、胃肠道功能、情绪调节等，同时有研究不断的发现脑肠轴在代谢类疾病和精神类疾病的进展中发挥着重要的作用，因此有越来越多的科研团队投身到该领域的研究中，增加了整个领域的发展和研究热度。
从19世纪开始陆续有相关的现象表明大脑与胃肠道之间存在某种联系：
1833年William Beaumounut在临床中发现，凡是压抑或干扰神经系统的情绪都可以引起胃分泌的抑制，和明显延缓胃的消化和排空；
1931年研究人员意外发现马脑内的很多活性肽也存在于胃肠道，而胃肠道激素活性肽也存在于脑内，在过去的几十年间大家不断地对该类物质进行系统性的研究，并命名该类物质为脑肠肽；
1940年开始研发人员开始不断的开发新的无菌小鼠模型（germ-free mice），而这一类模式动物也成为后来研究微生物与代谢、免疫和神经之间关系的最重要的手段；
1971年世界上出现了已知的第一个严重免疫缺陷人类，患者体内没有任何的微生物，他的出现也进一步激发了人类对于微生物对人体各方面机能影响的兴趣；
1989年英国剑桥皇后学院举行的大脑-肠道互动研讨会上进行了脑-肠相互作用的神经解剖学、功能和病理生理方面的研究，并建立了神经胃肠病学，而脑肠轴的概念也正式被确立；
2004年科学家发现无菌小鼠对于压力的反馈更加激烈，初步展现了肠道微生物与压力反馈之间有着显著的关系；
2011年多个实验发现当小鼠缺少正常的肠道微生物时，小鼠的脑部基因表达、神经系统的发育甚至行为都会受到有明显的影响。近10年随着无菌模式动物模型的不断完善、测序技术的持续进步，脑肠轴的研究也迎来了快速的发展，大家逐渐发现肠道菌群对于食欲、饮食偏好、身体代谢的各个方面都有一定的影响，认知学、心理学、以及精神类疾病等方面不断产生的发现，给了人们未来利用脑肠轴治疗多种疾病更多的可能性。
肠道是人体身上进行营养摄取和代谢排毒最重要的器官之一，肠壁上拥有很多指状的突起叫做绒毛，该结构有助于肠道扩大接触面积利于吸收、代谢、物质交换等功能。每一个绒毛的最外层均是由紧密排列的肠上皮细胞组成，肠上皮细胞主要分为4类，分别是杯状细胞、潘氏细胞、肠吸收细胞以及肠内分泌细胞。其中肠内分泌细胞是其中与脑肠轴关系最为紧密的一类细胞，可以分泌20种以上不同的激素以及神经递质，从而对人体进行一系列的调控。而肠内分泌细胞之所以会分泌不同的激素和神经递质主要是对已消化的营养物质（糖、蛋白质、脂肪）、物理的作用以及神经信号等刺激的反馈，肠内分泌细胞上会有不同的受体与物理信号、肠道微生物代谢产物以及一些食物消化产物相结合，从而导致激素的释放，阳光融汇资本已投企业——宁康瑞珠的产品就是通过靶向肠内分泌细胞上的靶点从而使其分泌一系列的激素，这些激素可以通过脑肠轴对患者体内的血糖和代谢情况进行调节 。
虽然脑肠轴的概念听上去十分简单，就是大脑和肠道双向信息交流的网络，但是其实，脑肠轴的通路和调控是一套非常严密且复杂的体系，这套体系中有不同的途径使得肠道与大脑进行信息的互通，根据目前的研究明确的肠-脑交互途径主要有3种，分别是：神经途径、神经内分泌途径和免疫途径。
图2：脑肠轴调节机制概览
脑肠轴的神经通路中，可以大致分为三部分：中枢神经系统（CNS，包括大脑、脊髓）、肠神经系统（ENS）和自主神经系统（ANS），他们互相之间的独立或相互作用，构成了脑肠轴信号传输通路中的神经途径，该途径能够有效的感知肠内分泌系统分泌的一系列的激素和神经递质，并进行反馈。
中枢神经系统（CNS）
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直接作用指的是多种因素和信号直接作用在CNS上，这些信号包括外界因素（环境、压力等），肠免疫细胞分泌出来的部分细胞和趋化因子，肠道微生物所产生的短链脂肪酸以及神经活性物质（胆碱类、胆酸类、酚类……）等，它们可以直接作用于CNS，经大脑整合后通过自主神经系统或神经内分泌通路对胃肠道进行调节； 间接作用指的是CNS系统不直接与胃肠道相关的信息进行接触沟通，而是通过“兄弟单位”——自主神经系统——的传入神经来传达他们接受的肠道内的信息，并做出反馈，通过传出神经或者神经内分泌通路等对胃肠道进行相应调节。
肠神经系统（ENS）
当肠道受到物理刺激或肠分泌细胞分泌一系列的激素和神经递质时，相关的信息会被ENS的感知神经元接收到，通过神经信号的传导产生不同的胃肠道反应，如肠道蠕动、胃肠道液体交换、肠道黏膜层血流情况、肠内分泌细胞分泌的神经递质以及激素、免疫功能以及肠道屏障功能等，而这些肠道反应有的是通过肠神经系统自己的神经通路进行调节，而另一部分则与脑肠轴相关，当ENS中的感知神经元感知到信号后中间神经元与自主神经系统中的交感神经和副交感神经进行信号传递从而传导至CNS，信息经大脑处理后通过自主神经系统以及神经内分泌通路对肠道进行一系列的调节。
图3：肠神经系统信号传递途径
自主神经系统
交感神经系统主要负责调动身体的各方面机能来应对环境中的压力，在消化道上的表现主要起到抑制作用，在脑肠轴方面交感神经的主要作用目前还在持续的研究中，在已经发现的作用中交感神经系统主要与ENS的投射神经元进行神经信号的传递，通过接收ENS传递的信号传递回大脑后，反馈出减少胃肠蠕动等抑制作用，同时在紧张、高度兴奋等状态下，大脑也会通过传出交感神经系统来直接抑制消化系统的工作
副交感神经的作用与交感神经相反，其整个系统主要保证身体在安静状态下的生理平衡，在消化道方面主要起到激活作用例如增进胃肠的活动、消化腺分泌等。在副交感神经中，由于迷走神经在消化方面起到的关键作用而被大家所广泛研究。迷走神经作为第10对脑神经也是体内最长的脑神经，覆盖循环系统、呼吸系统和消化系统的多个脏器，它也是连通大脑和胃肠道最直接的通路之一。迷走神经源自于大脑的延髓并从颅骨的颈静脉孔延伸出来至消化道，迷走神经中的80%-90%为传入神经纤维（外周到大脑）和10-20%的传出神经纤维（大脑到外周）组成。
迷走神经在脑肠轴整个信息交互网络中起到极其关键的作用，人腹部的传入神经纤维末梢上有一系列的受体，这些受体包括物理感受器可以感知肠胃的扩张，另外还有化学感受器可以与肠道内分泌细胞分泌出来的激素和神经递质以及肠道微生物本身产生的神经活性代谢产物相结合，并将相应的神经信号沿传入迷走神经传导至大脑脑干内的孤束核区域，经大脑整合信息后对中枢神经和胃肠道产生一系列的反应。
迷走神经作为调节食欲、血糖平衡、神经等方面最重要的通路存在于体内，近几年成为研发热点，不断产生新的发现，在神经末梢上目前发现的靶点包括调节代谢的CCK受体、GLP-1受体（减肥“神药”司美格鲁肽的靶点）、PYY受体等以及调节神经类的5-羟色胺、多巴胺等，肠上皮细胞上的这些靶点也因此已经或者逐步作为未来脑肠轴领域重点方向，如何长期安全调节肠道内分泌细胞产生内源的激素或者直接增加外源性的激素都会是潜力巨大的方向。其中阳光融汇资本被投企业——宁康瑞珠也在这方面做出了非常有意义的探索。
图4：迷走神经相关情况
神经内分泌途径：神经内分泌途径中的重点就是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），它由大脑的下丘脑、脑垂体以及肾脏的肾上腺组成，它调控了大量的日常活动，包括消化、免疫以及应激等。当人体受到外界刺激（主要是压力、抑郁等）、以及激活性神经递质（去甲肾上腺素、5-羟色胺）的刺激信号传导时，下丘脑室旁核会释放促肾上腺皮质素释放激素（CRH），CRH会作用于垂体前叶，使其产生促肾上腺皮质激素（ACTH）释放至全身循环，随后肾上腺皮质在ACTH的作用下会进一步合成糖皮质激素（主要是皮质醇）合成的皮质醇会进入血液循环运送着至身体各部位。HPA轴是体内肠-脑通路中最重要的神经内分泌途径。HPA轴产生的皮质醇在肠道部分主要会加速胃肠道的蠕动异常时会导致腹泻等现象，同时皮质醇会很大程度上影响肠上皮细胞之间的间隔从而增加通透性，增加通透性后许多肠道微生物有可能会穿透肠上皮细胞层，从而会引起一系列的免疫反应，使胃肠道进入促炎状态，相应的细胞因子也会相应的增加如TNF-α，IFN-γ和IL-6，一些促炎的细胞因子还会进一步下调HPA的抑制机制使得HPA轴持续处于被激活的状态，从而形成恶性循环。同时，这些产生的细胞因子会通过迷走神经或直接作用于大脑的方式对大脑的造成潜在的损伤，这些过程还往往会伴随着大脑内的5-羟色胺通路和脑源性神经营养因子发生下调，而该类蛋白很多都是和情绪等精神类反馈相关，因此不难理解，一些患者在长期高压的情况下容易患上炎症性肠病（IBD），而长期的肠道炎症会进一步增加抑郁症的风险。
免疫途径：人体的消化道拥有人体60-70%的免疫细胞，包括巨噬细胞、T细胞、NK细胞、B细胞等，是人体最大的免疫器官。当免疫细胞受到刺激，从而产生相应的免疫炎症反应，同时会分泌一系列的细胞和趋化因子，而免疫方面的变化也会进一步促进肠内分泌细胞分泌一系列的神经递质、神经肽，并通过迷走神经等方式将信号传导至大脑。免疫细胞分泌的信号分子作用方式主要为几类，一类是直接作用于局部引起相应的免疫反应，除去局部作用外与脑肠轴相关的作用方式主要有两种，一种是通过迷走神经纤维末梢的细胞因子受体，例如IL-1受体就发现于迷走神经末梢，通过响应配体IL-1传递信息，而另一种则是细胞因子直接跨过脑血屏障作用于中枢神经系统内，例如TNF-α在出现炎症反应的时候就可以直接跨过脑血屏障作用在大脑，引起脑部或神经类疾病，因此一些不良的饮食方式和习惯均有可能会导致肠道炎症因子的升高进而对大脑和神经造成相应的损伤，同时该通路也是导致胃肠道疾病患者患精神类疾病风险更高的原因之一。同时反过来当大脑感知到身体局部的炎症后也会通过脑肠轴的通路对其进行抗炎的作用，根据目前的研究与脑肠轴相关的抗炎途径主要有2种，第一种是通过HPA轴释放糖皮质激素，第二种是胆碱能抗炎通路，其作用方式是中枢神经接收到炎症信号后进行整合通过传出迷走神经末梢释放乙酰胆碱，与炎性细胞上的胆碱能受体结合，从而有效的减少多种促炎细胞因子的释放。
由于脑肠轴整个的体系非常的复杂，涉及到的通路众多，作为一个很重要的双向信息传递网络在多种疾病的发病和进展中起到重要的作用，近几年随着研究的不断深入，越来越多的疾病被发现和脑肠轴有着密切的关系并且有可能可以通过脑肠轴对其进行相应的调控，这类疾病主要包括精神类疾病和代谢疾病。比如目前备受关注的肥胖适应症，就与脑肠轴存在着一些比较重要的联系：
高脂低纤维饮食使得肠道微生物利用纤维素产生的短链脂肪酸减少，导致肠内分泌细胞分泌的饱腹感相关的激素分泌降低（GLP-1、PYY、CCK），进而导致迷走神经末端的激素受体下调，因此向下丘脑传递的饱腹信号降低，导致促进食欲的信号上调、抑制食欲的信号下调。因此，长期高脂低纤维素饮食导致抑制食欲的调控机制失调；
根据多巴胺补偿理论，进食的奖励（快感）降低，导致中脑腹侧被盖区多巴胺释放降低，进而导致伏隔核的多巴胺释放降低，最终导致对美食更渴望并通过过量进食来补偿多巴胺，最终形成食物成瘾。值得注意的是慢性压力和促肾上腺皮质激素释放因子对多巴胺效应有抑制效果，会进一步刺激进食；
长期不健康饮食微生物多样性降低、黏膜厚度降低、肠道屏障功能受损；肠道功能受损导致微生物代谢产品渗透（脂多糖，LPS），引起肠道免疫反应，这种状态会降低肠道内分泌系统分泌饱腹相关的激素，并导致食欲抑制调控机制的失调。
随着对机制了解不断地深入，脑肠轴的作用越来越受到重视，也开始不断地有团队和公司开始针对脑肠轴所涉及的通路进行调控，来治疗相关的疾病。目前其主要思路及产品分为两类：
第一类是以Kallyope、Axial、宁康瑞珠为代表的小分子公司，通过靶向肠内分泌细胞上的靶点，刺激激素或递质的分泌，并可以通过脑肠轴对身体相关通路调控，相关的产品涉及代谢（糖尿病、肥胖）、肠道免疫类相关疾病（IBD）以及神经类（帕金森、偏头痛）和精神类（自闭症、抑郁症等）疾病；
第二类企业是与肠道微生物相关的公司，该类公司主要包括粪菌移植技术路径以及活体生物药技术路径，代表公司包括Seres Therapeutics、Rebiotix、4D Pharma等，针对的适应症主要包括自闭症、帕金森和免疫类疾病。
脑肠轴作为一个比较复杂且神秘的体系与人身体的健康息息相关，但是很长的一段时间内并不被人类熟知。随着科学的进步和突破，人类在该领域的研究突飞猛进，除了诺奖级别的基础研究工作不断开展加深了人们对脑肠轴的理解和认知，在应用端的探索也如火如荼的进行着，全新机制、重要靶点层出不穷，有些已经被转化成重磅炸弹，更多的还在路上，这些都将 给人类与疾病的斗争中带来全新的视角和武器，可见的未来，将会有越来越多的探索通过脑肠轴来调节和干预多种疾病，这些尝试值得持续的关注和追踪，让我们一起期待在该领域不断有产品取得新的突破。
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关于阳光融汇资本
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