导语
一种与年龄相关的疾病正在悄悄侵袭广大男性的泌尿健康——膀胱癌。作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率近年来持续攀升，已位列男性恶性肿瘤第七位。然而，随着诊疗技术的飞速发展，膀胱癌的“治疗地图”正在被不断改写，从早期发现到晚期精准治疗，无数患者迎来了新的曙光。本文将带您全面了解膀胱癌的防治关键与最前沿进展。
认识膀胱癌：隐形的泌尿“杀手”
膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。全球范围内，其发病率位居恶性肿瘤第9位（男性第7位，女性10位以后），死亡率居第13位。在我国，2022年预计新发病例约9.29万（男性约7.32万），死亡约4.14万（男性约3.25万），是男性群体不可忽视的健康威胁。
高危人群：高发于50-70岁中老年人，男性风险是女性的3-4倍。
危险因素警示：
外在因素：吸烟（风险增加2-3倍）和长期接触染料、橡胶、油漆等工业化学品是两大明确诱因。此外，膀胱慢性炎症、长期异物刺激（如导尿管、结石）也可能增加风险。
内在因素：遗传倾向（家族史风险约高2倍）与特定癌基因（如HER-2、HRAS、FGFR3等）或抑癌基因（如P53、RB等）异常相关。
早筛早诊：抓住“血尿”信号是关键
约80%-90%的膀胱癌患者以间歇性、无痛性全程肉眼血尿为首发症状，部分患者（约10%）伴有尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激征。
筛查诊断流程推荐（据专家共识）：
出现血尿：立即进行尿细胞学、尿液肿瘤标志物检测联合泌尿系统彩超（或CT/MRI）等影像学检查。
任一项阳性/异常：需进行膀胱镜检查+活检（最可靠诊断方法）。
检查正常但高危（≥60岁）：应每年进行1次尿常规、超声及尿液肿瘤标志物复查。
分型和分期：个体化治疗的基石
组织学分型：尿路上皮癌占90%以上，鳞癌约占3%-7%，腺癌不足2%。
浸润程度（核心分期依据）：
非肌层浸润性膀胱癌：肿瘤未侵犯肌层（NMIBC，占初诊约74%），包括Ta（70%）、T1（20%）、Tis（原位癌，10%）期，5年生存率高达约90%。
肌层浸润性膀胱癌：肿瘤侵犯肌层或更深（MIBC，占初诊约25%），为T2期及以上。5年生存率降至约50%。研究显示，约50%的MIBC在初诊时已形成，仅部分由NMIBC进展而来。早诊能有效降低肌层浸润癌发生率。
远处转移是预后不良主因，转移性膀胱癌患者5年生存率仅约5%。
图1：肿瘤浸润与病理分型、分期关系示意图
图2：NMIBC与MIBC占比及预后对比
治疗方案革新：从局部到全身的精准战役
（一）NMIBC
（1）目前治疗方案：经尿道膀胱肿瘤电切除术（TURBt）+术后化疗/BCG灌注
TURBt既是NMIBC的标准治疗方式，也是重要诊断方法。具有创伤小、出血少、术后恢复快的优点，是NMIBC患者首选治疗方法。但NMIBC患者TURBt术后复发率高，5年内复发率为24%~84%。因此，推荐NMIBC患者进行术后辅助性膀胱灌注治疗，包括膀胱灌注化疗和膀胱灌注BCG治疗。
BCG灌注的疗效优于化疗灌注，但不良反应率较化疗灌注高，因此低危患者通常为膀胱灌注化疗，中高危及原位膀胱癌患者强烈推荐BCG膀胱灌注。
图3：NMIBC患者膀胱灌注治疗推荐意见
BCG无反应患者，根治性全膀胱切除术被认为是治愈性的治疗方法。但膀胱切除术患者生活质量明显下降，并有诸多合并症。该类人群有较大未满足临床需求。
（2）新进展：针对BCG无反应这一未满足的临床需求，近几年陆续有几款产品获批用于治疗BCG无反应的NMIBC
帕博利珠单抗（PD-1抗体，2020年FDA批准）。
Adstiladrin（基因疗法，2022年FDA批准）：III期显示51%完全缓解率，46%持续缓解≥12个月。
Anktiva (N-803，免疫增强剂，2024年FDA批准) + BCG：用于伴原位癌患者，III期CR率达62%。
溶瘤病毒疗法Cretostimogene（CG0070）（乐普生物引进中国，CDE突破疗法，2025年1月）：III期（BOND-3）最新数据惊艳，BCG无反应高危原位癌患者中，任何时间CR率75.5%，12个月CR率50.7%，24个月CR率42.3%。24个月时，97.3%患者未进展至肌层浸润，91.6%患者避免了根治性膀胱切除，且安全性极佳（无≥3级副作用，无停药），有望成为该领域最佳疗法。
图4：Cretostimogene与其他竞品疗效及安全性对比
（二）局部进展MIBC
（1）目前治疗方案
1）根治性膀胱切除术：标准方案，但术后生活质量下降。
进展肌层浸润性膀胱癌（MIBC）以外科手术为主的综合治疗，新辅助化疗联合根治性膀胱切除术是MIBC患者的标准治疗方案，术后根据病理结果决定是否辅助化疗和/或放疗。近年美国和中国先后批准纳武单抗用于术后的辅助治疗，提供了一种新选择。
根治性膀胱切除时应同期行尿流改道手术。目前尿路改道术尚没有标准的方案，有多种方法可选择，包括原位新膀胱术、回肠通道术等。无论何种术式，均有较多并发症，患者生活质量下降明显。
原位新膀胱术：选末段回肠制作回肠新膀胱用于储存尿液。优点是患者不需要腹壁造口，维持患者生活质量及形象；缺点是有尿失禁或不能排尿的并发症（约22%），也存在尿道肿瘤复发风险。
回肠通道术：腹壁造口连同集尿袋，是不可控尿流改道术。优点是简单、安全、有效，远期并发症少；缺点是需腹壁造口、终身佩戴集尿袋，术后早期并发症多（约48%），如尿路感染、肾盂肾炎、输尿管回肠吻合口漏或狭窄。
2） 保留膀胱的综合治疗：患者生活质量更优的选择，三联疗法证据充分，但适合选择该疗法的患者少。
对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的MIBC患者，可选择保留膀胱的综合治疗。保留膀胱患者的生活质量、身体状态、性功能、肠道功能等优于根治性膀胱切除者。
TURBt手术联合放疗、化疗的三联疗法（TMT），是现阶段循证医学证据最充分的保膀胱治疗方案。荟萃分析的研究显示，对于肌层浸润的膀胱癌患者，TMT方案可获得与标准膀胱癌根治术相像的10年生存率和无进展生存率。
适合选择保留膀胱的患者有限：
疾病优势患者：适用于单发肿瘤、无淋巴结转移、无广泛或多灶性原位癌、无肿瘤相关性肾积水，治疗前膀胱功能良好的患者人群。
患者依从性要求高：能够配合多学科团队（MDT）的治疗；坚持长期终生膀胱监测（已公布的随访流程建议：第1年每3个月进行1次膀胱镜检查，第2年每4~6个月进行1次，之后每6~12个月进行1次。此外，建议前2年每6个月进行1次胸部和盆腹腔CT检查）。
（2）新进展
1） 根治性膀胱切除术：免疫/ADC等新辅助治疗有望成为围手术期新标准。
根治性膀胱切除术是局部进展MIBC患者治疗的基础疗法，但其5年总生存率约50%。为提高治疗效果，以顺铂为基础的联合新辅助化疗已广泛应用，但疗效提升依然有限。探索新辅助疗法进一步提高治疗效果，一直是该领域重要的研发方向。
随着近年来，免疫疗法+化疗、免疫+ADC疗法等组合作为新辅助疗法联合根治性膀胱切除术在MIBC上的效果：
免疫+化疗：2024年ESMO上，NIAGARA结果出炉，度伐利尤单抗（PD-L1抗体）为基础的围手术期疗法（术前度伐利尤单抗联合化疗新辅助疗法，术后度伐利尤单抗辅助治疗），相比新辅助化疗，在治疗MIBC患者上实现了EFS和OS双获益，2年OS率可达82.6%，有望成为膀胱癌围手术期治疗新标准。
免疫+ADC：①荣昌生物的维迪西妥单抗（HER2-ADC）联合卡度尼利单抗（AK104，PD-1/CTLA-4双抗）作为新辅助疗法治疗HER2表达的MIBC，II期临床显示出良好的疗效和可控的安全性。②Durvalumab(D，PD-L1抗体)+Tremelimumab(T，CTLA-4抗体)+Enfortumab Vedotin(EV，Nectin-4 ADC)或者D+EV作为新辅助和辅助治疗方案的效果，目前研究正在积极开展中。
2） 保留膀胱的综合治疗：器官保护受到重视，适宜人群扩大，治疗策略有望更新。
保留膀胱的新模式，大幅扩大适宜人群：基于新辅助治疗转化的保膀胱方案，是目前领域内讨论最热烈的保膀胱模式，即新辅助治疗后达到临床缓解的患者，经多学科团队评估后也可进行保膀胱治疗。
图5：新辅助保膀胱模式
治疗策略：免疫/免疫+ADC有望成为保留膀胱综合治疗中的重要选择。
免疫+化疗：帕博利珠单抗联合化疗的II期临床结果积极，1年保留膀胱无病生存率为77%。目前有两项全球多中心的Ⅲ期随机对照研究正在进行中（KEYNOTE992和SWOG／NRG1806研究），其最终结果将影响未来保膀胱治疗方案的选择。
免疫+ADC：2024年ASCO会议上，维迪西妥单抗（HER2 ADC）联合替雷利珠单抗（PD-1抗体）新辅助治疗HER2过表达的局部晚期肌层浸润性膀胱癌（MIBC）取得了积极效果，18例患者中11例CR，CR率为68.75%，疾病控制率（DCR）则更高，达到了90.91%。后续14例患者选择了保膀胱治疗。
（三）转移性膀胱癌
（1）目前治疗方案：免疫治疗、ADC、靶向疗法等改变了过往顺铂类药物为基础的联合化疗方案
顺铂为基础的化疗是过去的标准疗法：总体反应率可达50%左右，总生存时间为9~15个月，若化疗后再次复发，中位生存时间为5~7个月。
免疫治疗改变了转移性膀胱癌治疗的选择：
免疫+化疗成为顺铂耐受患者的一线选择：2024年3月，FDA批准纳武利尤单抗（Opdivo）联合顺铂和吉西他滨用于不可切除或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者的一线治疗，意味着铂类化疗+免疫治疗的联合方案成为铂类耐受患者的新一线治疗选择。III期临床显示，免疫+化疗组相比化疗组OS有显著提升（21.7月vs 18.9月）。
顺铂不耐受患者的一线选择：多款免疫检查点抑制剂获批顺铂不耐受患者的一线治疗。
铂类联合化疗一线治疗后的维持治疗：2020年7月，FDA批准PD-L1抗体avelumab用于一线含铂化疗后未进展患者的维持治疗。
二线治疗：多款PD-1/PD-L1获批一线铂类化疗后进展的二线治疗。
ADC、靶向疗法为后线治疗提供了更多选择：
小分子靶向药-FGFR抑制剂：存在FGFR2/3基因变异的免疫治疗失败患者，可选择厄达替尼治疗，目前美国及中国均已获批该产品的上市，在免疫治疗或免疫联合ADC治疗失败后，以FGFR为靶点的药物是目前指南推荐的优选方案。
Nectin-4 ADC：Enfortumab Vedotin（EV）由肿瘤表面分子Nectin-4的单克隆抗体与微管破坏剂MMAE构成的ADC药物，已在美国批准用于顺铂化疗失败或免疫治疗失败的转移性尿路上皮癌的治疗。
HER2 ADC：迪西妥单抗是荣昌生物研发的HER2 ADC，2022年获NMPA批准治疗二/三线转移性尿路上皮癌。
（2）新进展：免疫+ADC将转移性膀胱癌的治疗推进到新高度
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Nectin-4 ADC联合PD-1抗体进入转移性膀胱癌一线标准治疗：
2023年10月，帕博利珠单抗（K药）联合维恩妥尤单抗（EV）的大型Ⅲ期研究数据（EV-302）首次公布,对比传统化疗方案，患者无进展生存期（PFS：12.5个月vs6.3个月）和总生存期（OS：31.5月vs16.1月）延长约2倍。中位OS史无前例的超过了30个月，2025年NCCN指南已将其作为所有患者的标准一线治疗方案。
图6：EV-302临床结果-mOS
HER2 ADC联合PD-1抗体有望进军HER2高表达人群的一线治疗：
2024年9月，荣昌生物公布了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗对比化疗治疗HER2表达的一线局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ib/II期临床研究结果，数据显示在所有患者中确认的客观缓解率（cORR）为75.0%，其中HER2 2+患者群体的cORR为88.9%。中位随访时间为33.2个月，中位OS达到33.1个月。近期荣昌生物宣布已完成III期临床并取得阳性结果，将于近期申报新药上市。
新技术开启治疗新纪元
膀胱癌防治的核心在于 “早”与“新”：
“早”是基石：NMIBC（5年生存率~90%）相比MIBC（~50%）预后天壤之别。抓住无痛性血尿信号至关重要！ 高危人群（尤其老年男性）需定期检查。
“新”是希望：
BCG无反应NMIBC：溶瘤病毒（CG0070）、基因/免疫疗法（Adstiladrin, Anktiva）提供了高效保膀胱选择，显著降低根治切除需求。
MIBC围手术期：基于免疫（如度伐利尤单抗）的围术期方案显著提升生存率。
保膀胱策略进化：“免疫+ADC”新辅助治疗为严格筛选患者提供更强效转化治疗，拓宽保膀胱适用窗，追求疗效与生活质量的平衡。
转移癌治疗革命：“免疫+ADC”（K药+EV）一线OS突破30个月树立新标杆；HER2靶向组合也迎来突破，晚期患者生存期大幅延长。
结语
随着科研不断深入与更多成果落地，膀胱癌正逐步从一种“凶险”疾病转向可长期控制管理的慢性病，为患者带来更长的生存期和更优的生活质量。我们期待并密切追踪着这一领域的每一次进步。
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