走进CMC｜制剂系列：开发脂质纳米颗粒(LNP)制剂的挑战与产业化实现

回顾发展近二十载，

脂质纳米颗粒（Liposome/LNP）

药物递送挑战与机遇并行

图片来源：合全药业

脂质纳米颗粒递送系统发展至今近二十载，从1995年最初的Doxil^® PEGylated liposome到目前，遇到了多种困难，比如：无法有效克服脂质体制备复杂的难题、药物传载的有效性和毒性方面存在的挑战等。随着近十多年寡核苷酸浪潮再次涌来，递送技术的发展也开始步入高速发展的轨道。

递送系统的重要之处在于保护寡核苷酸药物跨越所有生物屏障，顺利到达细胞质，与目标结合，进而调控基因发挥药效。时至今日，寡核苷酸药物递送仍存在不少挑战，主要的挑战点在于：

目前业界常见的4种递送方法分别为：化学偶联、脂质纳米颗粒制剂开发、高分子聚合物纳米系统、以及混合系统（比如结合化学偶联-LNP或LNP-高分子聚合物）。可以说，药物递送系统在寡核苷酸新药研发领域尤为关键，它将决定成药与否。

LNP制剂开发重点与可能遇到的挑战

本文所要重点介绍的，则是脂质纳米颗粒（LNP）制剂开发这一递送方式。LNP制剂递送系统由多种脂质分子组成，脂质分子所带的正电荷能与带负电的寡核苷酸分子相互作用，在适当的溶剂中快速混合后发生自组合，通过多重工艺参数控制，形成纳米级的脂质体颗粒将寡核苷酸分子封装在内。

成功封装后，LNP便能帮助寡核苷酸分子躲避免疫系统的捕获和核酸酶的降解，顺利抵达靶组织。此后，不同功能脂质组分将发挥其作用，让寡核苷酸分子实现跨膜及内吞体逃逸，最终通过基因调控达到治疗目的。在LNP制剂设计时，全面考虑不同脂质组分在递送过程中发挥着的不同作用，十分重要。

从CMC角度，细分到处方前研究、处方开发、工艺开发、放大至GMP生产等多个阶段，有什么具体的工作需要推进？开发LNP制剂的新工艺和新材料都有什么？LNP制剂开发区别于传统制剂开发的关键质量属性有哪些？合全药业LNP平台负责人及CMC Project Management高级主任田露博士就这一主题进行了详细介绍，并针对合全药业LNP平台所处理过的真实案例进行了分享，欢迎收看田露博士的精彩讲解。

部分直播问答一览

请问LNP载药和释放的分析方法有哪些？

LNP的载药具有不小的挑战，当Oligo被包裹在LNP中时，载药有两种方法。方法一：采用荧光分析法，将LNP进行破乳，荧光标记后分析Oligo。方法二：破乳之后直接进行HPLC分析。这两种方法各有利弊，荧光法相对更为通用、方便、快捷， 但对Oligo的纯度、杂质片段的区分有局限性。而HPLC方法明确直接，对不同Oligo及其杂质片段的分离和分析非常有效，但存在耗时耗力，方法的开发和验证具有一定的挑战性等情况。LNP的释放则通常采用流通池法释放，还有一种较为常见的是在透析袋中进行检测。

LNP脂质体纳米系统和聚合物/高分子纳米系统相比，有何优势和劣质？

LNP脂质体纳米系统中辅料是小分子，对于规模化生产和质量控制都有一定优势，具备灵活性。而聚合物/高分子是大分子，没有确定的分子量，对于生产和质量控制将会存在一定的挑战。但有弊也有利，高分子的设计空间较大，在申请专利方面相对更具有灵活性。

若我们需要筛选脂质分子，合全药业是否提供设计合成服务？

合全药业已有LNP脂质类分子合成平台和工艺化学平台，可以为合作伙伴提供相应的设计合成、工艺研发与生产服务。 

我们的LNP脂质类分子合成平台位于天津基地，该平台具备丰富合成经验。同时，具备交货速度快、且拥有多样化片段推荐的能力；还可支持多种反应条件，目前已形成多种脂质类特色的条件筛选经验，以高收率解决脂质类反应活性低、纯化难度大的挑战；该平台已积累掌握多种纯化方法，从而满足各种结构高纯度交货需求。 

LNP脂质类分子工艺化学平台则位于江苏常州基地。该平台主要可满足者更大量的合成生产需求，以及GMP生产。该平台有一支经验丰富的工艺化学家和分析人员组成，可以提供从百克级到公斤级的脂质产品，分析团队则可以与工艺研发保持同步，提供相关支持，确保对关键杂质的高效分析和有效控制。

合全药业LNP制剂平台能力如何？

合全药业脂质纳米颗粒（LNP）制剂平台位于江苏无锡基地，该平台将多通道芯片、微混合系统以及复杂制备系统能力融为一体，形成了独特的多通道微混合核心技术平台。该生产平台单批产量范围在10-50 升之间，对粒度分布、载药率、包封率等关键参数控制均有显著优势。通过灵活的模块化平台技术，能实现不同生产规模的灵活切换，满足合作伙伴，从处方前开发、处方开发，到临床及商业化GMP的多样化需求。

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