直播回顾| IND申报阶段CMC工作的关键风险点及解决方案

是的，可以的。当我们在做制剂的I期临床研发时，相当一部分合作伙伴选择了API直接灌胶囊的技术。但鉴于有些API的流动性因素限制，不适合用于直接灌装胶囊，所以通常会运用一些特殊的技术来解决直接灌装的限制后，再应用于临床试验。另外值得注意的一点是，选择API直接灌胶囊需及早考虑何时进行转剂型的工作，以及转剂型带来什么影响等因素等，从而确保制剂商业化的顺利推进。

欧美采用这种给药方式的情况总体来说还是比较多的，他们通常会使用Powder in Bottle（粉针剂瓶）的方式，并在临床阶段采用诸如雪碧等饮料来服用。但这种方式目前在中国较为少用，原因是这一步给药操作属GMP操作，在中国只有少数临床研究中心有相关资质或培训。

异构体属于杂质。若对于异构体相关文章有较深入的了解的话，可以先关注一下上世纪五六十年代的“反应停事件”，这是一个因异构体杂质导致孕妇生产畸形胎儿的典型案例，该药物生产时混入手性异构体，而这一手性异构体有强烈的致畸作用，所以也就导致了胎儿畸形。通过这一案例，我们知道异构属于杂质、且是一种在药物开发中需多加关注的杂质。再从合成路线的角度进行考虑，手性异构体的鉴定还存在一定程度的挑战，所以在相关杂质分析工作时就需进行全面的考量药物是否有存在异构体的可能。

这个问题需要从两部分来看，首先是难溶性化合物无法通过盐、晶型改善溶解度的问题，目前有不少支持低溶解性药物的新技术，比如喷雾干燥法制备固体分散体技术，通过无定形固体分散体将溶解性差的原料药以固态形式分散在聚合物基质中，这样的方式对于化合物从晶型变成无定型的过程中，溶解度和溶解速度都会发生较大改善；当然也可以考虑使用纳米悬浮技术，以此提高化合物的比表面积等。

问题后面提到的半衰期低，与之前所说的如何提高化合物的溶解能力有着本质的区别，半衰期这一概念属于化合物本身的特性，要改善AUC，在制剂工艺中通常会采用制剂配方将化合物的溶解速度进行改善调节，这样在做到快的同时，还需使化合物能在一段时间内具备在不同人体器官内进行溶解的能力，通过这样的方式便能达到AUC较高的结果。但这一方法的采用与否最终还是取决于药物用于治疗何种类型疾病。

出现这种情况，有可能是因为化合物本身对于水较为敏感，那么应该在处方前研究时对化合物进行全面的了解，比如湿度、水、pH等因素是否会对化合物本身有影响。通常建议在选配方时选择辅料或者在制剂工艺过程中及早的采取相应措施，并进行细致的研究，比如，考虑湿度条件是否会影响化合物本身，那么相应地在选择工艺时便不要选择湿法制粒。如果在前期没有将上述因素考量全面，则会建议通过改变剂型的方式进行调整。