如何应用生物利用度预测工具优化制剂处方前研究?｜在线课程回顾

近日，合作伙伴QED Therapeutics公司CMC高级副总裁Rick Panicucci博士，以及合全药业主任、制剂可开发性和处方前研究团队负责人毛亮先生，做客合全药业CMC系列直播课，与线上观众分享了如何应用生物利用度预测工具优化制剂处方前研究的话题。近800人注册本次课程，直播当日线上观众提问踊跃，本篇推送将为您概要回顾本场课程，并将邀请技术专家就高频提问进行“返场”解答。

视频课程简要内容回放

这两个问题可以同时解答。小分子药物分散在高分子载体中的固体分散体实际上是许多药物递送和增溶技术的基础。过饱和药物递送系统利用药物溶液处于过饱和态的优势，可同时提高并且维持难溶性药物的表观溶解度，是近些年来发展的用来改善药物溶出和吸收的一种有效方法。

开发固分体，首先需要将化合物制成无定形形式，同时加入高分子辅料维持它的稳定性和在溶液中的过饱和度。高通量的过饱和度的测定用溶液扩散(solvent shift)的方法，通过调节pH值或添加有机溶剂等方式把化合物以高浓度的形式溶解，接着扩散到空白或者加了辅料的模拟胃肠液中，基于此观察化合物维持的过饱和度程度、时间，进而可以评估出该化合物本身的过饱和度以及哪些辅料可以起到抑制沉淀的作用。

这里想强调的是，过饱和度是化合物本身的固有属性，在早期筛选时测定化合物过饱和度的量只需毫克级，通过少量的化合物所得到的过饱和度数据，能使制剂研究人员进一步了解该化合物开发成固体分散体的可行性以及整体难度。

新药开发首选固体口服制剂。首先需要通过全方位一体化的化合物成药性评估，对化合物的理化性质进行快速全面研究。接着通过可开发性分类系统、Gastro+模型、制剂决策树，借助体外、体内和计算机模拟的方式来评估候选药物的可开发性。然后运用真实的动物药代动力学实验数据进一步验证药物的体内吸收水平是否满足可开发需求。通过上述药物可开发性过程便可以快速选择最佳候选药物。

而通过最合适的生物利用度增强技术，则能开发出最佳制剂处方。攻克新药管线中的难溶分子，离不开各类创新制剂技术的应用，完备的生物利用度增强技术，包括喷雾干燥、热熔挤出、纳米悬浮和脂质微乳，通过对它们系统性的筛选，既可为化合物选择合适临床阶段制剂开发策略。

难溶化合物的理化性质、以及制剂技术选择将影响其生物利用度。大部分药物在胃肠道中的吸收机制属于被动扩散，吸收效率由分子大小、溶出度、溶解度、pka等因素决定。只有化合物被溶解才能透过胃肠道的吸收膜，更好地被人体吸收。

从改变理化性质角度，药物与无机酸/碱成盐是提高生物利用度的重要手段，水溶性差的药物成盐后可以改善其在水中的溶解度和溶出速率。若成盐无法改善溶解度，便需要从制剂技术的选择层面考虑，可以通过纳米、固分体、微乳等方法来提高生物利用度。

纳米制剂适用于受溶出限制的化合物，微乳则更适合于脂溶性好的化合物，而固分体制剂的适用范围要更宽一些。从操作角度来讲，纳米制剂主要是用湿法研磨的方式进行开发，固分体则采用喷雾干燥或热熔挤出，微乳制剂在早期阶段会配制成溶液，后期则制会成半固体灌胶囊。三种特殊制剂各有特点，适用于不同性质的化合物。从操作方面来讲目前都比较成熟，不是难点。

首先简要概括一下，本次课程分别介绍了如下4种生物利用度预测方法/工具：

1. 体外溶出测试（In Vitro Dissolution Test）

2. 临床前剂量数（Preclinical dose number, Pdo）

3. 可开发性分类系统（Developability classification system, DCS）

4. 预测软件Gastro+

对于预测软件Gastro+的使用来说，可以在很早期只有化合物结构时应用，通过软件预测化合物参数、建立的模型可以使制剂研究人员在临床前制剂研究阶段更好地了解化合物的性质。Pdo用来反馈“溶解一个目标剂量的药物所需的人体胃肠液数”，可以更好地判断药物的溶解性和将来吸收的风险，适合在有大量化合物的成药性进行筛选时应用。溶解度加上Caco-2细胞模型的透膜性可以用来评价药物的可开发性分类系统，适合在需要进一步制定制剂开发策略时所使用，进而筛选盐或者各种类型的制剂。接着便可以通过体外溶出方法，借助体外溶出数据，以及药物在不同种属动物间的药代动力学实验数据，进而返回Gastro+进一步优化改善预测模型。最终为毒理批所使用的制剂和临床批制剂开发策略给出数据支持。

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