现如今，越来越多的医药创新者投身高活新药领域，在研的激素类药物、抗肿瘤药物、抗病毒药物等赛道上，都有高活分子的“身影”。根据MarketsandMarketTM预测：高活化合物的市场规模在2022-2027年间，将会从245亿美元增至396亿美元，年均复合增长率10.1%，其火热程度可见一斑。
从高活化合物工艺开发及生产的角度来说，因其药理活性特殊，存在固有毒性，无论是原料药还是制剂，在保障操作安全的前提下，对工艺研发和生产的条件要求均极为严苛，离不开高度密闭与洁净环境。这也就意味着，无论是隔离密闭的硬件设施，或是药物分子的研发能力、还是专业的生产能力，均是构成一个可以“精准制导”的高活药物的CMC关键点。
合全药业已在该领域提早布局，原料药和制剂两大业务模块具备完善的平台能力。本期“走进CMC”将与您共同探索高活化合物的开发与生产：
高活原料药研发策略因阶段制宜，
针对结构复杂的化合物，
制备HPLC大有用处
不同临床阶段高活原料药的研发侧重点各异，值得一提的是制备HPLC在其中的广泛应用。由于高活化合物存在结构复杂、分子量大、有多个手性中心、纯度低、结晶困难等方面的挑战，制备HPLC技术可以更好地克服上述技术难题。
基于合全药业长久以来的项目经验积累，我们总结了相应制备HPLC工艺研发策略。对于制备HPLC，与传统分离工艺存在本质上的差别，对于其分离效能，如下6个主要参数对于制备HPLC工艺来说十分关键。此外，需要注意的是在关注如下参数后，仍需要基于QbD理念设计实验进而确认参数范围。
参数1：单针进样量
单针进样量会影响峰宽度，进而对分离效果产生影响。通常来说，当单针进样量越大时，会导致峰过宽而使得纯化效果变差。
参数2：洗脱剂配比
其保留时间和分辨率会影响分离质量。
参数3：柱温
通常情况下，制备HPLC分离质量对流动相温度不够敏感。但是对于一些特殊的手性中心的分离，温度越低时，分离效果越差；反之温度越高时，分离效果越好。
参数4：流速
它会影响主峰的保留时间和分离效率。
参数5：填料柱情况
由于长时间的使用，柱效可能会有所下降，这时会影响产品的分离质量和杂质情况。所以需要进行一系列评估，通过时间、进样量、针数等参数对填料柱的情况进行进一步确认。
参数6：其他工艺参数
则需要根据不同项目进行具体的考量。
HPLC工艺验证策略具体是什么，
以及在项目中的实际应用如何？
近日，合全药业原料药后期项目工艺研发高级主任林兰涛先生在CMC系列直播中带来了相关解答。他通过介绍合全药业高活原料药平台的能力，引出合全原料药团队是如何基于先进完善的设备、扎实的技术实力、以及丰富的经验，为客户的高活原料药工艺研发及生产赋能的，并带来相关落地案例。
踏出从原料药到制剂的重要一步，
合全药业高活口服制剂能力全新提升
此外，合全药业制剂后期项目执行主任刘春晖先生一同参与直播，就合全药业全新推出的高活口服制剂平台能力进行了全面细致的介绍。2022年9月，位于无锡制剂基地的高活口服制剂车间正式投产。至此，合全药业可为开发高活创新药的合作伙伴，提供从原料药到制剂、从研发到生产, 从临床前到商业化的“一站式、端到端”服务。关于本场直播的精彩回放现已上线，欢迎扫描上方图中二维码，与讲者共同探讨高活化合物的工艺研发。
高频问答一览
Q1
制备HPLC的工艺开发和验证的难点是什么？如何解决？
用四个字总结制备HPLC工艺开发和验证难点，就是“放大效应”。许多化学反应的放大效应相对较好控制，但针对制备HPLC来说，在实验室规模的小柱子上的结果却与工厂中100mm甚至200mm直径柱子上的结果相比，存在比较大的差异。此外，现实情况中也极少存在直接使用工厂规模的柱子进行制备HPLC研发，因为物料成本高，且每进一针物料使用量大，加之整个填料柱的仪器使用成本，使得项目整体成本会变大。所以解决从实验室到工厂的顺利放大，便是最大的挑战。
在合全药业，我们会有一支由原料药工程模拟团队和分析团队联合组成专家小组，结合数年来的丰富项目经验积累，帮助客户解决制备HPLC工艺研发和验证的难题。团队通过适当规模的逐级放大，建立了在小直径填料柱上对过柱的参数进行风险评估的体系。
这样一来，即使实验室规模和工厂规模的制备HPLC存在较大gap，也能在小直径柱子上找到最为关键的工艺参数，紧接着团队在了解了gap有多大的前提下，会在合适的规模进一步确认前述工艺参数的范围，以此减少在中等规模或者真实工厂规模柱子上进行工艺验证的次数，同时也能达到提高实验成功率的目的。通过这种方法体系，合全药业的原料药团队可以在物料使用、工艺效率、项目成本和工艺准确性几个方面实现平衡。
Q2
高活API的CMC研发痛点是什么？
高活API研发和生产过程中，对环境的控制要求非常高，此外对人员的保护要求也十分严格，那么在如此高度保护的状态下，势必会一定程度降低API的研发和生产效率。由此，高活API CMC存在一对看似矛盾的点，“保持项目效率 vs. 最高的防护措施”，找到这两点的平衡也便能很好地解决了API工艺研发的痛点了。
合全药业组建高活原料药平台已有8年之久，结合我们多年来的项目经验与总结，通过定期地内部培训，组建从早期到后期、覆盖研发生产与分析领域的专业团队，能快速解决上述问题。在合规的前提下，我们可以迅速高效地推进项目，这也是合全一直以来的优势之一。合规从不是限速步骤，而是项目加速的重要构成。
Q3
合全高活制剂能力如何？
2022年9月，合全药业位于无锡制剂基地的高活口服制剂车间正式投产，这一重要里程碑标志着合全药业制剂平台能力进一步提升。该基地高活口服制剂车间密闭能力(Containment Performance Target, CPT)可达到职业暴露限值(OEL)低至纳克级别的控制要求。车间具备湿法/干法制粒、压片、包衣以及胶囊填充等各类工艺，可全面满足合作伙伴对不同工艺的需求，能够支持生产高活性药物制剂，年产能分别达4亿片剂和2亿胶囊。
至此，合全药业可以未高活创新药的合作伙伴，提供从原料药到制剂、从研发到生产, 从临床前到商业化的“一站式、端到端”服务。2023年，无锡基地还将启用首个高活无菌注射剂车间。
Q4
从法规角度，IND阶段高活原料药和制剂与非高活的工艺研发策略相比，是否有区别？
无论是原料药还是制剂，高活化合物在IND阶段的工艺研发与非高活化合物相比，在策略与思路上基本无异。IND阶段属于早期工艺研发阶段，工艺团队的主要精力还是聚焦于如何快速推进项目，解决工艺中可能出现的问题。
不过针对不同的疾病领域，高活化合物的工艺和控制上存在细微差别。比如针对治疗肿瘤的药物，通常因剂量较小，所以在IND申报时， 比如会对杂质限度的要求有所区别，比非高活化合物的杂质限度更高一些。
然而，在设施和操作流程层面，与非高活化合物的研发与生产相比，却大不相同。高活化合物对于研发和生产的条件极为严苛，出于需要保障人员安全和产品质量的双重考虑，所有的工艺步骤和生产流程需要在高度密闭与洁净环境内完成，以确保在物料处理、特定反应操作、测试分析、废物处理、设备清洗等每个环节的合规性与安全性。同时，也便延伸出了对于一支专业且经验丰富的高活原料药和高活制剂团队的需求。
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