本文译自：European Pharmaceutical Manufacturing
作者：Valdas Jurkauskas博士、陈珂博士
随着创新药技术的发展，监管机构对于药品质量的要求也日益提高。本篇文章介绍了合全药业副总裁、原料药业务后期项目部负责人陈珂博士，以及Black Diamond Therapeutic技术运营副总裁Valdas Jurkauskas博士，针对监管起始物料（Regulatory Starting Materials, RSM）指定策略、并最终提高成品原料药(API)的质量展开讨论。
RSM具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药，它可以是该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间体或其他原料药。由于起始物料中所含杂质，以及这部分杂质在后续反应中的转化产物可能会带入API中，且起始物料的一些质量属性也会对其后续反应产生影响，所以起始物料的选择及质量控制是整个API开发的重要组成部分，RSM不仅代表了原料药注册申报工艺描述的起点，还是GMP实施和变更管理的起点。
在根据监管要求规划CMC整体布局方案时，人们通常会将更多的注意力放在药品开发供应链的下游段，如API后期工艺直至药品上市环节。但药品开发供应链上游的环节，包括监管起始物料、高级中间体等，较容易被忽视，而这往往会导致监管风险上升、开发成本增加乃至推迟新药整体的CMC进程。若当监管机构对RSM的指定提出异议，那么所有的药品下游开发过程需全部重来；若涉及多国申报、各国监管机构要求不同时，那么RSM被质疑的风险也将更大。所以，指定RSM建议申报方与各国监管部门共同计划协调。
综上，尽早指定RSM或许是最佳应对策略。根据定义，RSM应用于API的生产，并在最后产物的结构中显示其化学结构，通常RSM的选择，是以在GMP规格下的生产成本、数据记录以及申报资料准备的所需时间为基础。其来源的多样性意味着RSM可能是商业化产品，也可能是从不同供应商处多次大量购买而得，但对于新化学实体（New Chemical Entity, NCE）来说，更多时候需要为RSM开发出特定的生产工艺进而生产。
更进一步总结RSM的指定不被监管机构所接受的原因，可以总结为以下5点：
从RSM到原料药之间，合成路线太短，关键步骤太少；
从RSM到原料药的工艺控制不充分，这通常与缺乏工艺流程控制或者中间体工艺参数不足等问题相关；
对RSM本身的工艺控制不充分；
对RSM本身的工艺参数范围界定不明确；
缺少对原料药整体合成路线的充分评估。
不过上述情况可以通过多方努力最大化避免风险产生。
首先，基于申报方的角度，提前全面了解药物开发过程中的监管风险十分有必要，应利用好几个关键时间点，与监管机构进行充分沟通，获得其指导意见并及早调整工艺。
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关键节点一
在药物发现阶段，与FDA进行沟通会议以确定IND的申报要求；
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关键节点二
在II期临床结束后的沟通会议，可寻求FDA就RSM认定和关键质量属性范围等问题达成一致意见；
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关键节点三
pre-NDA会议审查既往所有的会议资料、讨论递交计划等时。同时，还建议申报方在pre-NDA会议前可向FDA申请召开额外的C类会议（Type C Meeting），以此确保两方对于起始物料等各方面资料及数据意见一致，最大限度降低在pre-NDA会议中因相关问题意见相左而导致延迟递交新药上市申请的可能。
再从合成路线本身的因素进行分析，总体说来，如果申报人指定的RSM与API之间少于3步化学合成，应尽早考虑风险。注意，这里的3步是指3步化学结构变化，且基于监管角度，只有新的C-C键或C-X键的形成才计算在内。尤其针对涉及药物多国申报或是First-in-class药物需要加速上市的情况，从源头将RSM监管风险降至最低将至关重要。
那么，确定了起始物料存在潜在相关风险之后，需要实施具体的风险控制方法，总结有如下三种：
方法一
预算允许的前提下，在GMP标准下生产监管起始原料；
方法二
CMC团队继续使用non-GMP起始物料进行API生产，若监管机构就RSM相关质量等提出异议，申报方则短时间内再加速对RSM数据重新进行说明、并进行工艺研究；这种情况对申报方的体量及能力有很高的要求，同时对其快速响应能力也是一大考验。
方法一、二，适用于拥有强大且完善研发生产能力的新药申报方，或者委托具有强大产能的CDMO也能得以实施。
方法三
CMC团队继续使用当前的RSM提交NDA申报，但需在申报前或申报时，同步展开QbD以及项目验证。这可使药物开发的时间线更加平衡且具有连续性，不过随之增加的开发成本也需考虑在内，所以该方法通常适用于申报方势在必得的新药项目（例如获得快速通道资格的新药）。
一般说来，向FDA或EMA递交新药申请后的6-12个月内，是进行新的RSM研究和补充验证的“窗口期”，申报方只需在药监机构在给出第一轮具体的指导意见前完成这部分工作即可。
此外，选择成熟、项目经验丰富的赋能型平台也能有效避免监管风险，CDMO企业能根据项目经验综合CMC研究的时间及开发成本。一些中小型或初创药企若希望能顺利摘取高处“果实”，CDMO的选择策略也是不可忽视的因素之一。例如，在合全，最近就有不少实际案例与此相关。
案例一
该项目成功避免了监管起始物料不被EMA所接受而导致项目时间线加长的情况。
通过全面评估客户在先前CDMO公司准备的申报资料包数据，发现RSM部分有重大风险存在；相关团队快速进行杂质鉴定、分析方法开发、PGI评估等额外研究，从而用数据来使FDA接受该监管起始物料的选择。经一系列研究，最终该起始物料因关键质量属性无偏差而被FDA所接受。不过客户出于“是否能满足多国申报需求”的考虑，仍与合全启动了后备的RSM选择，也正是因这一预见性地举动，当EMA对该起始物料有异议时，申报方能马上有新的RSM方案替代。
案例二
在短短数月内重新定义RSM并创新超100多个实验设计方法，并与商业化生产同步进行，有效降低项目成本。
该项目中的新药是一款多适应症药物，在递交EMA新药申请时收到监管机构对RSM部分的异议，申报方向合全寻求解决方案。该项目最大的挑战在于，项目团队需在短短数月内开发并验证30多种分析方法，并进行超过100次DoE实验设计。基于更快、更好、更省的宗旨，为避免项目整体延期，该药物的商业化生产在“平行模式”下同步开展。从RSM定义到NDA申报再到商业化生产，申报方的预见性规划，以及服务方的丰富资源、高产能以及高效执行力，是将药物顺利推进至NDA的重要因素。
最后，我们常说“用好沟通交流会议，提升新药研发率”，若对药监机构审查RSM的机制以及不同评审环节的关键有更全面的理解，对于预测RSM方面的监管风险也将大有助益。简单举例，与FDA不同，EMA与申报方进行沟通会议的团队往往不是其最终审评团队。所以，全面了解不同的监管部门及他们的工作模式，将更好地帮助申报方做到知己知彼，降低风险，提高效率。
总体来说，申报方与监管机构保持良好沟通，最大限度地利用II期临床结束后的沟通会议以及C类会议，并及时解决一些可能会推迟药物获批进度的风险点十分重要。时间决定成败的今天，及早指定RSM并实施风险预防策略尤为重要，尤其对快速申报项目，更是必不可少的一环。新药研发NDA为终点，RSM在其中虽只占一小部分，而千里之堤，溃于蚁穴的历史教训却一直以各种方式警示人们，预见性地采取积极主动态度寻求监管起始物料相关的风险控制策略，无疑将是事半功倍之举。
参考资料：
[1] Get your defence in early: Regulatory starting material designation strategies Retrieved Retrieved Jan.29 from https://www.epmmagazine.com/opinion/get-your-defence-in-early-regulatory-starting-material-desig/
