近日，合全药业技术团队与合作伙伴Kura Oncology公司在AAPS PharmSciTech发表了题为From Lab Formulation Development to CTM Manufacturing of KO-947 Injectable Drug Products: a Case Study and Lessons Learned的学术文章。通过分享KO-947（一种选择性ERK抑制剂）的注射剂早期临床制剂供应中的药物分析工作，对“一体化模式”做出诠释。AAPS PharmSciTech是美国药学科学家协会的官方期刊，发表的论文侧重于药物剂型和递送系统的研究、开发和评估。
ERK（细胞外信号调节激酶）位于MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）激酶信号级联信号通路的最下游，是潜在的癌症治疗靶点。一大批作用于ERK的抑制剂已经推向临床试验，但绝大多数ERK抑制剂都是以口服形式进行开发。而KO-947被认为通过静脉注射可以缓解临床上经常观察到的与ERK相关的消化道毒性，开发注射剂型更具有临床优势。
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该剂型的药物从早期临床工艺开发到放大生产十分顺利，然而在临床批次放行数据观察到，药物的降解速率显著高于实验室产生数据。合全药业分析团队配合客户展开一系列检测分析发现，产生降解杂质的根本原因在于放大生产过程中未对冷冻过程进行控制。评估多种选项后，研究团队展开冻干粉制剂的开发并成功推向临床。目前该药物制剂已完成多个批次的放大生产，长期稳定性已进行到30个月，检测数据均符合质量要求，合全药业分析团队在该项目中负责完成对稳定性样品的多项检测支持。
在实验室研究阶段，虽然该产品API在室温条件下固体储存时稳定性好，但溶液中却不稳定。当其他质量都达到要求的前提下，研究人员通过对溶液浓度及处方的不同配比分别展开研究，以期着重解决溶液稳定性的问题。他们对杂质进行相应解析、掌握样品溶液的降解机理后，发现第一个杂质主要由氧化产生，而该杂质继续氧化继而生成第二个杂质，溶液的不稳定性也正是基于这两个杂质不同程度的增长。
针对上述分析结果，为避免产生氧化降解，研究团队继而进行工艺改善。合全的分析团队从优化pH值及相关处方比例的一系列实验中发现多个组合都收取了较好控制氧化杂质的效果，从而选择其中最适合放大生产的第15号处方进行适当的强降解及加速稳定性分析，该处方制剂也被最终锁定用于放大生产。
图1-20mL冻干制剂冷藏保存去除后，溶液解冻速率不同，当某些样品完全解冻时，另外一些样品则明显未融（图片来源：参考资料[1]）
此外，在放大生产的冻干工艺研发中，20mL制剂出现了实验室阶段未观察到的问题（如上图1）。经检测分析发现，导致降解速率加快的也正是融化速率不可控的样品，结合相关评估研究人员认为，大规模生产过程中若溶液不均一，会导致样品在分装时产生些许差异，从而使每个分装中的溶液物化性质有细微差别。可见工业生产环境与实验室环境存在显著差别。而为了避免可能的降解出现，研究人员设计了三种解决方案，1）采用冻融实验、2）增加除氧步骤、3）直接生产冻干粉制剂。最终结合上述检测结果，采用方案3用于进一步指导生产。该方案使药品的在室温下可储存超过两年。
药物开发复杂曲折，在保障项目快速推进的基础上，研究人员需要在总体的商业目标以及合理的科学范围之间建立平衡，并在这两者间找出最优解方案。一体化的多项目团队往往能快速响应药物工艺环节每一处需求，为工艺难题快速制定合理的反馈机制。本项目涉及：早期制剂工艺研发及生产、药物分析、质量控制等多团队协作，他们通过高效、灵活、高质量的模式解决了客户的工艺问题并按时交付临床样品。希望这一案例分享，能够对从事新药开发的同行有所帮助。
参考资料：
[1] Deng, X., Ren, P., Mai, W. et al. From Lab Formulation Development to CTM Manufacturing of KO-947 Injectable Drug Products: a Case Study and Lessons Learned. AAPS PharmSciTech 22, 168 (2021). https://doi.org/10.1208/s12249-021-02059-x